Ce sunt telomerii și ce legătură au cu îmbătrânirea?

Telomerele sunt reprezentate de capetele cromozomilor liniari şi potrivit oamenilor de ştiință, scurtarea lor poate determina apariția a numeroase afecțiuni.

Telomerele au rolul de a proteja şi de a asigura integritatea ADN-ului de codificare a genomului. Studiile realizate în acest sens au demonstrat că scurtarea telomerelor determină apariția unui proces de îmbătrânire la nivelul celulelor, telomerii stabilind astfel durata de viață a acestora din urmă.

Totodată, cercetările efectuate în acest domeniu arată prezența unui mecanism activ, dar limitat, care participă la repararea structurilor enzimatice în urma scurtării telomerelor la nivelul celulelor proliferative.

Alungirea telomerelor la nivelul celulelor tumorale determină apariția unei proliferări celulare anormale şi accentuate la nivelul acestor celule. Astfel, telomerii au rol important în apariția şi dezvoltarea proceselor canceroase.

Scurtarea telomerelor este legată şi de apariția altor afecțiuni, precum anemia aplastică şi diferitele tipuri de disfuncții hepatice. Elementele care țin de repararea defectuoasă şi accelerarea procesului de degradare a telomerelor determină apariția unor mutații moleculare care reprezintă cauzele principale ale acestor afecțiuni.

Telomerele sunt alcătuite din secvențe repetitive de nucleotide, care se repetă de câteva sute sute de mii de ori la nivelul extremităților unui cromozom.

Pe suprafața ADN-ului telomeric poate fi identificat un grup de proteine cunoscut sub denumirea de „colectiv de proteine shelterin”, cu rol în protejarea şi menținerea integrității structurii telomerilor.

Datorită faptului că sinteza ADN-ului se poate realiza într-o singură direcție, nu se poate realiza completarea primerilor ARN localizați la nivelul extremităților cromozomiale. Aceasta duce la pierderea unei mici cantități de ADN la fiecare diviziune celulară; această pierdere poate fi observată la nivelul telomerilor.

În timpul desfăşurării procesului de îmbătrânire celulară are loc diviziunea celulară şi scurtarea telomerilor. Atunci când scurtarea telomerilor este severă apare senescența celulară, cu întreruperea diviziunii celulare sau cu apariția apoptozei (moartea celulară programată).

Repararea defectuoasă şi deteriorarea accelerată a telomerilor sunt principalele cauze moleculare care determină apariția acestor boli; aceste două mecanisme reprezintă şi ținta terapiilor administrate în prezent.

Deteriorarea structurii telomerilor duce la apariția unui fenomen cunoscut sub denumirea de „senescență replicativă” sau „limita Hayflick”, care este legat de cel mai mare număr de diviziuni celulare care poate apărea la nivelul unei celule aflată la nivelul culturilor de țesuturi înainte de întreruperea procesului de diviziune celulară. Astfel, lungimea telomerilor este un element prin intermediul căruia se apreciază evoluția unei celule proliferative.

Atunci când procesul de proliferare celulară continuă, deşi a apărut scurtarea critică a telomerilor, are loc compromiterea funcției de protecție a telomerilor, cu pierderea informației genetice subtelomerice şi apariția recombinărilor cromozomiale, cu instabilitate cromozomială, aneuploidie şi apariția fenotipului cancerigen.

Anumite celule proliferative au capacitatea de a alungi telomerii pe cale enzimatică, prin intermediul complexului telomerazic. Telomeraza este o enzimă - reversranscriptază, în componența căreia se află o mică moleculă de ARN cu rol de matriță complementară porțiunii de telomer scurtată. Astfel, telomeraza are rolul de a contrabalansa efectele diviziunii celulare şi a procesului de îmbătrânire a materialului genetic, având un rol deosebit de important în prevenirea apariției instabilității genetice, a senescenței şi a apoptozei celulare.

Procesul de reparare a structurii telomerilor de către telomerază are loc în mod obişnuit la nivelul celulelor stem embrionare şi adulte, precum şi la nivelul anumitor celule aparținând sistemului imunitar.

Totodată, protejarea structurii telomerilor se poate realiza prin intermediul altor mecanisme, precum calea alternativă care, pentru a păsra lungimea telomerilor, utilizează recombinarea cromozomială. În acest caz, telomerii sunt transferați de la nivelul unui cromozom la altul, cu elaborarea a unor celule fiice a căror cromozomi au telomerii scurtați şi a unor celule a căror cromozomi au telomerii alungiți.

Scurtarea severă a telomerilor poate determina moartea acestora sau apariția procesului de senescență celulară. Supraviețuirea a câtorva celule se datorează activității proteinei p53. Procesul de reparare a telomerilor este expus unor presiuni selective intense.

Diskeratoza congenitală este caracterizată prin insuficiența medulară apărută pe fondul unei disfuncții a telomerilor. Persoanele cu diskeratoză congenitală prezintă un risc de 100 de ori mai mare de a dezvolta leucemie mieloidă acută şi de 1000 de ori mai mare de a dezvolta cancer lingual față de populația neafectată.

În cazul bolnavilor diagnosticați cu anemie aplastică, cei care prezintă o scurtare severă a telomerilor sunt de 4-5 ori mai expuşi în a dezvolta mielodisplazie şi chiar leucemie, prin transformarea malignă a anemiei. [1], [2], [3]

Legătura dintre bolile neoplazice şi telomeri

În majoritatea afecțiunilor neoplazice, activarea excesivă a telomerazei şi a căii alternative au rol important în procesul de dezvoltare tumorală şi proliferare a celulelor canceroase.

Valorile telomerazei sunt deseori crescute în cazul tumorilor maligne şi datorită acestui fapt telomeraza este o țintă a terapiei antineoplazice. Astăzi, inhibitorii telomerazei sunt frecvent utilizați în numeroase studii clinice, în cadrul tratamentului antitumoral. Numeroase studii susțin existența unei legături strânse între procesul de deteriorare a telomerilor şi apariția bolilor neoplazice, scurtarea telomerilor fiind considerată un factor etiologic în cadrul diverselor tipuri de afecțiuni canceroase.

Scăderea numărului telomerilor în structura leucocitelor se asociază unui risc crescut de apariție a neoplasmului esofagian în rândul în rândul bolnavilor diagnosticați cu esofag Barrett. În acest caz, leucocitele care dețin în componență un număr redus de telomeri pot oferi informații cu privire la lungimea telomerilor aflați la nivelul organului afectat. Leucocitele pot reprezenta şi un marker biologic în cadrul diferitelor procese inflamatorii apărute în organism, procese care la rândul lor pot determina alterarea telomerilor şi apariția afecțiunilor neoplazice.

Procesul de deteriorare a telomerilor poate fi legat de procesul de îmbătrânire apărut în cadrul afecțiunilor neoplazice. Chimioterapia şi radioterapia pot determina afectarea structurii medulare şi scurtarea telomerilor.

Scurtarea severă a telomerilor determină moartea celulară sau întrerupeea procesului de diviziune celulară. Însă, în anumite forme de boli neoplazice are loc stimularea precoce a telomerazei şi activarea excesivă a căii alternative, care determină alungirea anormală şi proliferarea exagerată a telomerelor.

Cercetările realizate în acest sens au demonstrat existența a câtorva dovezi care atestă legătura strânsă între telomeri şi bolile neoplazice:

• Analizele genomice extensive au demonstrat prezența unor nucleotide polimorfice unice în componența genei TERT, care este un factor de risc în cadrul unor boli neoplazice.
• Mutații ale genelor TERT şi TERC asociate tipuli de ARN cu rol în prelungirea telomerilor au fost identificate în cazul unor bolnavi cu leucemie mieloidă acută.
• Leucocitele care au un număr redus de telomeri în componență au fost asociate unui risc crescut de apariție a bolilor neoplazice şi de deces ptrin boli neoplazice.
• Aneuploidia şi scurtarea telomerilor prezente în componența măduvei osoase apar cu câțiva ani înaintea progresiei leucemiilor.
• Bolnavii cu anemie aplastică cu telomeri scurtați prezintă un risc de 4-5 ori mai crescut de evoluție a bolii spre mielodisplazie sau leucemie. [1], [2], [3]

Alte afecțiuni asociate telomerilor

Nu doar afecțiunile neoplazice au fost asociate scurtării şi alterării structurii telomerice. Numeroase alte boli au fost asociate telomerilor. Răspunsul celulelor stem hematopoietice la necesarul crescut de eritrocite, leucocite şi trombocite este exprimat prin eliberarea de telomeraze. Deci, repararea necorespunzătoare a telomerilor la nivelul celulelor stem hematooietice poate determina apariția unor afecțiuni severe pe fondul absenței celulelor stem.

Un exemplu clinic poate fi diskeratoza congenitală, o boală genetică congenitală X-linkată care afectează cu predominanță măduva osoasă şi se caracterizează din punct de vedere clinic prin hiperpigmentare cutanată, distrofie unghială, anemie aplastică şi leucoplachie. Debutul bolii are loc în copilărie. Boala poate fi asociată unor afecțiuni pulmonare şi hepatice. În rândul bolnavilor diagnosticați cu diskeratoză congenitală a fost identificată prezența unor mutații la nivelul genelor DKC1 şi TER. Conform studiilor efectuate, boala se datorează pierderii funcției genei DKC1 şi a telomerazei, ceea ce determină alterarea procesului de eparare a telomerilor şi accelerarea procesului de deteriorare a lor, consecința fiind apoptoza celulară şi insuficiența de organ.

Repararea defectuoasă a telomerilor este principalul mecanism implicat în apariția unor afecțiuni medulare (precum anemia aplastică sau leucemia mieloidă acută), afecțiuni hepatice (precum ciroza hepatică) sau pulmonare (precum fibroza pulmonară). În practica clinică, prezența în antecedentele familiale a unor bolnavi a unor mici anomalii legate de numărul celulelor sangvine, prezența fibrozei pulmonare, a cirozei hepatice sau a leucemiei mieloide acute poate orienta diagnosticul etiologic spre o boală legată de telomeri. [1], [2], [3]

Implicația telomerilor în cadrul procesului de îmbătrânire

Cercetătorii au demonstrat faptul că, pe măsură ce organismul uman îmbătrâneşte, telomerii se scurtează din ce în ce mai mult. Telomerii sunt considerați drept markeri ai „vârstei genetice”, iar lungimea lor poate fi considerată un predictor al longevității.

Anumite analize efectuate pe acest subiect asociază modificarea stilului de viață şi administrarea tratamentului medicamentos cu păstrarea lungimii telomerilor. Scurtarea telomerilor poate indica alteraea procesului de proliferare celulară şi riscul de apariție a apoptozei celulare, îmbătrânire celulară sau transformare patologică a celulelor. Cu toate acestea, procesul de îmbătrânire a celulelor nu este sinonim cu îmbătrânirea organismului sau a unui organ anume.

Un aspect important care indică legătura dintre biologia telomerilor şi apariția procesului de îmbătrânire este interferența dintre lungimea cea mai scurtă a telomerilor identificată vreodată în rândul copiilor şi lungimea cea mai lungă a telomerilor identificată în rândul persoanelor vârstnice. [1], [2], [3]