Probioticele și sistemul imunitar

Microorganismele reprezintă o componentă esențială, funcțională a lumenului intestinal la mamifere. Deși stomacul este slab populat de către microbii rezistenți la mediul acid, porțiunea post-gastrică tolerează o densitate crescută a populației microbiene, care la oameni poate ajunge la concentrații de peste 10 la puterea 11 bacterii g-1 ale conținutului lumenului în intestinul gros. Mai mult decât atât, corpul uman conține aproximativ de 10 ori mai multe celule bacteriene decât celule somatice, iar genomul florei intestinale combinat este estimat a fi de 50-100 ori mărimea genomului uman.

Colonizarea tractului intestinal uman de către microorganisme începe în perioada perinatală, din momentul în care nou născutul intră în contact cu microbii materni și din mediul ambiant, în timpul sau imediat după naștere. Pe măsură ce dezvoltarea neonatală continuă, au loc o succesiune de colonizări ale tractului intestinal în curs de dezvoltare al sugarului de către grupe majore de bacterii, care, în circumstanțe normale, incep să se stabilizeze în timpul înțărcării. În mod normal, microflora intestinală stabilă se obține în perioada post-înțărcare și pe parcursul perioadei pre-școlare, și reprezintă o componentă esențială în funcționarea organismului uman.

Rolurile microflorei intestinale

Alterarea acestei microflore rezidente (de exemplu, de către stresori externi-poluarea, alterarea dramatică a dietei sau tratamentul cu antibiotice) poate conduce la deteriorarea funcției fiziologice și declinul stării de sănătate, inclusiv la tulburări ale digestiei și absorbției nutrimentelor, disfuncții ale sistemului imunitar și susceptibilitate la infecțiile cu patogenii care cauzează dieree.

Microflora intestinală constituie un mediu microbian activ din punct de vedere metabolic, activitate metabolică considerată a fi echivalentă cu cea a ficatului. Tractul intestinal este un mediu ospitalier pentru o comunitate vastă și diversă de microorganisme, fiind estimată existența a peste 400 de specii cultivabile. În circumstanțe normale, aceste bacterii intestinale rezidente nu cauzează procese patologice sau inflamatorii gazdei, în schimb contribuie la menținerea sănătății, formând un strat cu rol de barieră împotriva colonizării patogenilor și intervenind în digestia și asimilarea nutrienților.

În plus, microflora intestinală rezidentă mai deține și alte roluri fiziologice importante în menținerea stării de sănătate:

• deconjugarea metaboliților și toxinelor cu potențial oxidativ, nociv la nivelul intestinului;
• degradarea proteinelor alimentare cu potențial alergenic;
• reglează absorbția colesterolului și trigliceridelor;
• creșterea biosintezei vitaminelor;
• furnizararea semnalelor imunosupravegherii pentru a limita inflamația tractului intestinal.

Prin urmare, este esențial ca microflora tractului intestinal să fie stabilă, activă și să funcționeze corespunzător pentru a asigura o stare de sănătate de durată la om. Citiți pe larg despre flora intestinală în articol.

Suplimentarea cu probiotice a microflorei intestinale

Printre cei mai predominanți microbi de la nivelul tractului intestinal uman sunt genurile Lactobacillus și Bifidobacterium, bacterii Gram-pozitive, producătoare de acid lactic. Acestea sunt de asemenea microbilor fermentativi utilizați pentru obținerea iaurturilor, brânzeturilor.

Majoritatea microorganismelor fermentative prezente în iaurt, brânzeturi, sunt susceptibile la pH-ul scăzut de la nivelul stomacului și la acțiunea sărurilor biliare și nu pot supraviețui prelucrării gastrice. Totuși, în urma alimentării orale, câteva tulpini sunt capabile să supraviețuiască tranzitului gastric și pot persista în lumenul intestinal. Aceste tulpini sunt capabile să colonizeze tranzitoriu intestinul prin integrarea în microflora existentă, aceastea fiind denumite „probiotice”.

Probioticele pot fi definite ca suplimente alimentare care conțin tulpini microbiene vii , capabile să persiste în ( sau să colonizeze tranzitoriu) tractul intestinal uman și conferă o influență benefică asupra fiziologiei gazdei, cum ar fi îmbunătățirea stării de sănătate. Acest proces este în mod particular important atunci când flora normală, indigenă, a fost perturbată: în acest moment, probioticele suplimentate pe cale exogenă ale unei specii/ tulpini sunt capabile să colonizeze temporar tractul intestinal și să stabilizeze compoziția microflorei, așadar restabilind funcționarea fiziolgică vitală a florei comensale. Prin urmare, utilizarea probioticelor pentru îmbunătățirea stării de sănătate  se bazează pe principiul următor: microorganismele exogene ( din sursele alimentare) amplifică efectele fiziologice benefice ale microflorei intestinale normale (indigene).

Printre multele influențe aupra fiziologiei umane ale probioticelor, o mare parte din atenția cercetărilor din ultimul deceniu s-a focusat pe interacțiunea dintre probiotice și sistemul imun. S-a dovedit că diverse tulpini probiotice de bacterii acidolactice sunt capabile să influențeze sistemul imun și, în multe cazuri, acest efect a fost corelat cu o îmbunătățire considerabilă a stării de sănătate.

Probioticele și sistemul imunitar

În ceea ce privește rolul pe care sistemul imun il are în menținerea și îmbunătățirea stării de sănătate, din punct de vedere tradițional, imunitatea este privită ca un sistem de apărare împotriva factorilor intrinseci (neoplasme și tumori) și a factorilor extrinseci, agenții cauzali ai bolilor (patogeni). Pe de altă parte, această definiție prezintă doar o parte a întregului. 

Prin controlul și orchestrarea răspunsului imun, sistemul imun este capabil să regleze de asemenea evenimentele inflamatorii, să controleze și să limiteze progesia unor patologii. Acest lucru are loc în principal prin producerea hormonilor modulatori (citokine) care sunt capabili să modeleze și să modifice caracterul unei reacții imune sau inflamatorii. În acest context, ar trebui să fie evident faptul că microbii prezenți în intestin nu sunt  doar rezidenți pasivi ai mucoasei tractului gastro-intestinal. Cel mai probabil, semnalele generate în urma interacțiunilor dintre microorganismele tractului gastrointestinal (GI) și sistemul imun sunt responsabile de majoritatea efectelor benefice ale probioticelor asupra sănătății.

Studiile de caz clinice au indicat că, acei copii care au fost expuși precoce, începând de la vârste mici, la un mediu bogat în microorganisme (inclusiv lactobacilii conținuți de alimente) au dezvoltat mai puține patologii manifestate prin disfuncție imună decât cei care au fost expuși la un mediu mai steril. În acest caz, s-a presupus că stimularea de către semnalele bacteriene „corespunzătoare” pot reglementa dezvoltarea sistemului imun, având în vedere că aceste imunopatologii (de exemplu reacții atopice și alergii ale mucoaselor) sunt limitate. Mai mult decât atât, un studiu a arătat asocierea dintre suplimentarea dietei nou născutului cu probiotice Lactobacillus rhamnosus (tulpina GG) și reducerea incidenței eczemei atopice în perioada de sugar și cea de preșcolar, sugerând faptul că suplimentarea microflorei intestinale în perioada neonatală cu bacterii exogene ar putea asigura semnalele bacteriene necesare pentru a combate sensibilizarea alergică.

De asemenea, există dovezi directe care atestă că suplimentarea orală cu microorganisme probiotice poate avea efecte asupra limitării unor patologii. Studii adiționale privind L. rhamnosus GG au indicat faptul că probioticele pot atenua manifestările atopice mediate imun în urma suplimentării cu acestea a alimentației sugarului sau a mamei, poate controla parțial răspunsul inflamator mediat imun la adulți ( prin reglarea expresiei receptorilor pentru inflamație de la nivelul leucocitelor)  și poate reduce incidența și severitatea diareei la sugari concomitent cu o creștere a numărului anticorpilor circulanți. În mod evident, există multe posibilități de a exploata efectele benefice ale probioticelor  asupra sistemului imun, în vederea dezvoltării unor adjuvanți alimentari/ alternative sigure la intervențiile farmaceutice în tratamentul toxiinfecțiilor alimentare, pentru a controla o gamă largă de patologii la om.

Noi strategii dietetice pentru reducerea riscului de alergii la copil?

Dovezi clinice ale stimulării sistemului imun de către microorganismele probiotice

Microorganisme	Efect imunologic	Subiecți
Lactobacillus acidophilus La1/Lactobacillus johnsonii Lactobacillus rhamnosus HN001 Bifidobacterium bifidum Bb12 Bifidobacterium lactis HN019	↑ Capacitatea de a fagocita a celulelor mononucleare și polimorfonucleare din sânge	Adulți sănătoși și vârstnici
Lactobacillus casei Shirota Bifidobacterium lactis HN019	↑ Activitatea antitumorală a celulelor mononucleare din sânge	Adulți sănătoși și vârstnici; pacienți cu cancer colorectal
Lactobacillus brevis Labre Bifidobacterium lactis HN019	↑ Producția de interferoni ( citokine) de către celulele mononucleare din sângele periferic in vitro și de enzime pro-interferon în circulație	Adulți sănătoși și vârstnici
Lactobacillus rhamnosus GG Bifidobacterium breve YIT4064	↑ Producția de anticorpi anti-rotavirus pe parcursul infecției	Copii cu diaree cauzată de rotavirus
Lactobacillus rhamnosus GG	↑ Producția anticorpilor specifici în urma vaccinarii	Adulți vaccinați

Beneficiile pentru sănătate ale imunomodulării mediate de probiotice

Probioticele sunt capabile să moduleze sistemul imun via imunostimulare și imunoreglare, și astfel au un impact semnificativ asupra statusul de sănătate și boală, care au  componentă imună intrinsecă. În cazul imunstimulării, probioticele pot asigura o amplificare a răspunsului imun în cazul unor aspecte cheie a mecanismelor efectoare, specifice pentru combaterea bolilor infecțioase sau a patologiilor intrinseci, cum ar fi dezvoltarea neoplasmelor. Pe lângă acestea, abilitatea probioticelor de a stimula secreția de citokine poate asigura o funcție reglatoare foarte importantă în controlul condițiilor caracterizate de disfuncție imună, cum sunt inflamația cronică și alergiile.

Beneficii pentru sănătate ale microorganismelor probiotice care interacționează cu sistemul imun

Microorganisme	Efectul imunlogic	Beneficii pentru sănătate
Lactobacillus acidophilus	↑ Producției de cytokine anti-alergice  (IFN-γ)	↓ Numărul eozinofilelor la subiecții astmatici ↓ Nivelul IgE la subiecțtii vârstnici cu alergii la nivelul mucoasei nazale
Lactobacillus rhamnosus GG	↓ Expresia moleculelor receptor inflamatorii la subiectții cu hipersensibilitate la lapte ↓ Expresia citokinelor pro-alergice (IL-4) la subiecții cu hipersensibilitate la lapte	↓ Răspunsul atopic la sugarii și adulții cu hipersensibilitate la lapte
Lactobacillus rhamnosus GG	↑ Productia anticorpilor anti-patogeni	Grăbește  recuperarea în diareea acută cauzată de rotavirus la copii;  reduce vărsăturile de care au cauză virală
Lactobacillus casei Shirota	↑ Răspunsului imun cellular	↓ Recurența tumorală la adulții care au avut cancer de colon, urmat de rezecție.

Rolul aportului de probiotice asupra funcţiei imune a fost subiectul a numeroase studii, aduncându-se dovezi solide că anumite tulpini selectate de bacterii producătoare de acid lactic pot modula atât răspunsul imun natural, cât şi pe cel dobândit.

• Administrarea unor produse lactate fermentate, conţinând Lactobacillus johnsonii La1 sau Bifidobacterium lactis Bb12, timp de 3 săptămâni a determinat o îmbunăţire a capacităţii de fagocitoză a leucocitelor din sângele periferic. Creşterea fagocitozei a fost susţinută timp de câteva săptămâni după întreruperea administrării probioticelor, granulocitele prezentând o activitate fagocitară mai mare decât monocitele. De asemenea, s-au observat creşteri ale expresiei diferiţilor receptori implicaţi în fagocitoză de la nivelul neutrofilelor, ale indexului fagocitar sau ale capacităţii bactericide.
• Înaintarea în vârstă se asociază cu imunodeficienţa, sugerându-se că probioticele ar putea corecta declinul funcţiei celulelor fagocitare asociat îmbătrânirii. L. rhamnosus şi B. lactis au determinat o creştere semnificativă a activităţii fagocitare a neutrofilelor şi monocitelor, în special la subiecţii cu funcţie imună alterată anterior intervenţiei. S-a observat că activitatea fagocitară este corelată cu vârsta, subiecţii peste 70 ani având o îmbunătăţire mai importantă a activităţii fagocitare decât cei sub 70 ani în urma suplimentării cu probiotice.
• Câteva studii au raportat o îmbunătăţire a activităţii celulelor imunitare NK (natural killer)şi a procentului celulelor NK în sângele periferic la subiecţii care au primit probiotice, ca şi în cazul activităţii fagocitare.
• Numeroase studii au demonstrat capacitatea anumitor tulpini de probiotice de a potenţa răspunsul imun umoral la infecţii. În cazul copiilor cu diaree indusă de rotavirusuri, adminstrarea de Lactobacillus GG a determinat o creştere semnificativă a concentraţiei IgG, IgA şi IgM .
• De asemenea, s-a observat o stimulare a imnogenităţii post-vaccinare. Adminstrarea de B. bifidum şi L. acidophillus La1 a determinat o creştere de 4 ori a răspunsului autoimun IgA ca urmare a imunizării pentru Salmonella typhi, în timp ce Lactobacillus GG a îmbunătăţit răspunsul la vaccinul oral pentru rotavirus. Anumite tulpini de probiotice au determinat îmbunătăţirea răspunsului imun la imunizarea cu virusul antipoliomielită: L. rhamnosus şi L. paracasei au stimulat răspunsul autoimun, în special IgA şi secreţia de imunoglobuline specifice anti-polio IgG şi IgA . Aceste observaţii sugerează potenţialele efecte adjuvante ale probioticelor în îmbunătăţirea eficacităţii vaccinurilor.
• A fost demonstrat efectul protector al tulpinii Shirota a L. casei în recurenţa cancerului de colon post intervenţie chirurgicală. Creşterea procentului de limfocite T helper şi NK la adulţii cu cancer colorectal sugerează că efectul L. casei asupra funcţiei imune joacă un rol important în supresia dezvoltării celulelor tumorale . Răspunsul imun al gazdei poate fi stimulat de B. infantis, determinând supresie tumorală sau regresie.

Mecanismele prin care probioticele influenţează răspunsul imun nu sunt pe deplin înțelese și cunoscute. Se apreciază că anumite molecule probiotice sunt recunoscute de receptori specifici de la nivelul celulelor imunocompetente (monocite, macrofage, celule dendritice, etc.), determinând eliberarea de citokine inflamatorii. De asemenea, numeroase studii au raportat creşterea producţiei de IL-1, IL-2, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18, TNF-α, γ-interferon, ca urmare a stimulării in vitro a leucocitelor ca urmare a suplimentării cu prebiotice. Alte efecte evocate ale probioticelor asupra sistemului imun sunt: reglarea raportului celulelor T-helper1/T-helper 2; stimularea proliferării limfocitelor intraepiteliale.