Oamenii de știință descoperă variante rare de gene care duc la o longevitate excepțională

În multiple organisme model, o reducere a semnalizării prin axa insulină/factor de creștere similar insulinei 1 (IGF-1) s-a asociat cu o creștere a duratei de viață. Deși acest fenomen a fost bine documentat la viermi, muște și șoareci, rolul IGF-1 în longevitatea umană nu era încă pe deplin clarificat. Studiile anterioare au identificat variante rare în gena receptorului IGF-1 (IGF-1R) asociate cu longevitatea, dar nu au fost identificate anterior variante funcționale în gena IGF-1 la oameni longevivi.
Studiul publicat în Scientific Reports a vizat identificarea unor variante rare cu potențial funcțional în gena IGF-1 la indivizi cu longevitate excepțională și evaluarea impactului acestora asupra legării la receptor și a stabilității structurale a complexului IGF-1-IGF-1R.

Metodologie

Cercetătorii au analizat date de secvențiere a exomului complet la 2.108 persoane dintr-o cohortă de evrei Ashkenazi: centenari, descendenții acestora și controale fără istoric familial de longevitate. Au fost identificate două variante codante rare în gena IGF-1:

IGF-1:p.Ile91Leu - găsită la două centenare;
IGF-1:p.Ala118Thr - prezentă la mai mulți indivizi (centenari, descendenți și controale).

Ambele variante aveau frecvență alelică minoră sub 1% și scoruri CADD ≥ 20, ceea ce indică un potențial impact funcțional. Participanții purtători nu prezentau boli cronice majore, cum ar fi diabetul sau bolile cardiovasculare, și aveau funcție cognitivă păstrată.

Rezultate cheie

Poziționarea și conservarea variantelor

Ile91 se află la interfața de legare cu IGF-1R, într-o regiune conservată inter-specii.
Ala118 este situată în apropierea unei regiuni importante pentru procesarea post-translațională a IGF-1 (regiunea E-peptidică), afectând potențial nivelurile serice ale hormonului.

Efectele asupra concentrației de IGF-1

Purtătorii variantei Ala118Thr prezentau niveluri semnificativ mai scăzute de IGF-1 în ser.
Nivelurile IGF-1 pentru purtătorii Ile91Leu nu au fost măsurate, dar nu s-a observat o statură semnificativ diferită.

Analiza structurală și simulări moleculare

Pentru a evalua impactul variantei Ile91Leu asupra interacțiunii cu receptorul IGF-1R, s-au efectuat simulări moleculare extinse (500 ns), comparând comportamentul complexelor de tip sălbatic și mutant.

Diferențe în stabilitatea interacțiunilor IGF-1-IGF-1R

Varianta Leu91 a arătat o scădere a stabilității legăturii cu IGF-1R și o implicare mai mare în interacțiuni intramoleculare (cu alți aminoacizi din IGF-1), ceea ce reduce disponibilitatea sa pentru interacțiunea cu receptorul.
Interacțiunile critice între IGF-1 și domeniile L1 și α-CT ale IGF-1R au fost mai stabile în varianta de tip sălbatic.
Numărul de legături de hidrogen și energia liberă de legare (ΔGbind) au fost mai mari în complexele de tip sălbatic, indicând o afinitate superioară pentru receptor.

Flexibilitate moleculară crescută în forma mutantă

IGF-1 mutant prezenta fluctuații structurale crescute, mai ales în regiunile care interacționează cu receptorul.
Această flexibilitate sugerează o scădere a afinității de legare și o potențială reducere a eficienței semnalizării.

Impact asupra structurii receptorului IGF-1R

IGF-1 mutant a indus modificări subtile ale interacțiunilor între protomerii receptorului IGF-1R (care este un dimer), ceea ce poate afecta conformația și capacitatea de activare a receptorului.

Interpretarea rezultatelor

Rezultatele sugerează că cele două variante identificate diminuează semnalizarea prin receptorul IGF-1:

p.Ile91Leu - prin scăderea afinității de legare la receptor;
p.Ala118Thr - prin scăderea nivelurilor serice de IGF-1, posibil din cauza unei procesări alterate a precursorului IGF-1.

Aceste modificări pot reduce activarea receptorului IGF-1R, ceea ce, conform cercetărilor anterioare pe modele animale, este asociat cu extinderea duratei de viață.

Implicații și direcții viitoare

Deși studiile GWAS nu au identificat variante comune în IGF-1 asociate cu longevitatea, variantele rare precum cele descrise aici pot fi cruciale în fenotipuri extreme, cum este longevitatea excepțională.
Studiile asupra altor gene (ex. SIRT6, IGF-1R) au evidențiat efecte similare: reducerea parțială a funcției poate avea un efect benefic asupra longevității fără a compromite dezvoltarea.
Aceste rezultate susțin ideea că o activitate moderată și fin reglată a căii IGF-1 poate contribui la îmbătrânirea sănătoasă și ar putea reprezenta o țintă terapeutică pentru intervenții geroprotectoare.

Concluzie

Acest studiu aduce primele dovezi că variante codante rare funcționale în gena IGF-1 pot fi implicate în longevitatea umană. Ambele variante - IGF-1:p.Ile91Leu și IGF-1:p.Ala118Thr - par să contribuie la reducerea semnalizării prin IGF-1R, fie prin scăderea afinității de legare, fie prin reducerea nivelurilor circulante de IGF-1. Astfel, modularea axei IGF-1/IGF-1R apare ca un mecanism conservat, cu potențial relevant și în longevitatea umană, nu doar în modelele animale.

Data actualizare: 27-03-2025 | creare: 27-03-2025 | Vizite: 48

Bibliografie

Ali, A., Zhang, Z.D., Gao, T. et al. Identification of functional rare coding variants in the IGF-1 gene in humans with exceptional longevity. Sci Rep 15, 10199 (2025), DOI - 10.1038/s41598-025-94094-y, https://www.nature.com/articles/s41598-025-94094-y

Image by freepik on Freepik

Copyright ROmedic: Articolul se află sub protecția drepturilor de autor. Reproducerea, chiar și parțială, este interzisă!

Alte articole din aceeași secțiune:

O analiză de asociere la nivelul genomului dezvăluie noi căi patogene în gută

Un studiu internațional amplu, condus de cercetători de la Universitatea din Otago și publicat în Nature G...

Schimbările epigenetice din tinerețe pot influența riscul de cancer mai târziu în viață

Un studiu recent publicat în Nature Genetics a investigat dacă variațiile epigenetice apărute devreme în viaț...

Noul cel mai bun prieten al omului: ce ne pot învăța pisicile despre genetica umană și medicina de precizie

Deși se spune ca cel mai bun prieten al omului este câinele, medicul veterinar Leslie Lyons este de altă p�...

Cum instabilitatea proteinelor dezvăluie cauza bolilor ereditare
Livrarea sistemică a distrofinei de lungime completă la șoarecii cu distrofie musculară Duchenne
Oamenii de știință trebuie să reconsidere identitatea genelor care controlează îmbătrânirea
Cercetătorii au identificat mecanismul cheie pentru menținerea lungimii adecvate a telomerilor

Din Ghidul de sănătate v-ar putea interesa și:

Chiar și 10 minute de alergat zilnic au un efect pozitiv asupra speranței de viață

Chiar și 10 minute de alergat zilnic, fie și într-un ritm ușor, au un impact deloc neglijabil asupra reducerii ...

Studiu: persoanele care se simt mai tinere decât vârsta biologică trăiesc mai mult

Zicala conform căreia vârsta e dată de anii pe care simți că îi ai, nu de cei biologi, pare să conțină un ...

Pentru longevitate, evitați consumul de carne roșie

Un nou studiu științific întărește ideea că reducerea consumului de carne roșie garantează multiple benefic...

Un nou factor determinant pentru longevitate a fost identificat

25 minute de mers zilnic ar putea prelungi cu 7 ani viața

Nașterea mai multor copii ar putea încetini îmbătrânirea la femei

Forumul ROmedic - întrebări și răspunsuri medicale:

Pe forum găsiți peste 500.000 de întrebări și răspunsuri despre boli sau alte subiecte medicale. Aveți o întrebare? Primiți răspunsuri gratuite de la medici.

intră pe forum