Schimbările epigenetice din tinerețe pot influența riscul de cancer mai târziu în viață

Un studiu recent publicat în Nature Genetics a investigat dacă variațiile epigenetice apărute devreme în viață ar putea influența susceptibilitatea la cancer pe termen lung. Utilizând un model de șoarece cu heterozigozitate pentru gena Trim28, cercetătorii au identificat două stări epigenetice distincte, generate în timpul dezvoltării timpurii, asociate cu susceptibilitatea diferită la cancer.

Aceste stări prezintă modele de metilare a ADN-ului detectabile încă de la vârsta de 10 zile și sunt asociate cu gene implicate în cancer, adesea mutante în cancerele umane și corelate cu un prognostic nefavorabil. Descoperirile sugerează că variabilitatea epigenetică intrinsecă, apărută în timpul dezvoltării, joacă un rol cheie în determinarea riscului individual de cancer.

Context

Deși mutațiile ADN sunt esențiale pentru inițierea cancerului, doar o mică parte dintre celulele cu astfel de mutații duc la formarea tumorilor. Cercetările anterioare au evidențiat rolul reglementării epigenetice în tumorigeneză. Totuși, o componentă mai puțin studiată este heterogenitatea epigenetică intrinsecă din timpul dezvoltării – variații epigenetice apărute spontan, fără influența factorilor externi.

Metodologie

Pentru a testa ipoteza că heterogenitatea epigenetică din dezvoltare influențează riscul de cancer, cercetătorii au utilizat un model murin Trim28+/D9. Șoarecii heterozigoți pentru gena Trim28 dezvoltă două fenotipuri distincte (denumite "morfuri") la vârsta adultă, caracterizate prin compoziții corporale diferite. Aceste fenotipuri au fost asociate cu susceptibilități distincte la cancer:

• Morfuri "prone" la cancer: dezvoltare accelerată a tumorilor.
• Morfuri "rezistente": dezvoltare întârziată a tumorilor.

Analizele au evidențiat diferențe semnificative în metilarea ADN între cele două morfuri, în special la gene implicate în oncogeneză.

Rezultate

• Modele epigenetice distincte: La șoarecii Trim28+/D9, diferențele în metilarea ADN-ului au fost detectabile la doar 10 zile după naștere. Genele cu metilare diferențiată (DML) sunt asociate frecvent cu cancerul uman și prognosticul nefavorabil.

• Susceptibilitate diferită la cancer: Cele două morfuri au prezentat tipuri, severitate și cronologie diferite ale cancerelor, indicând influența heterogenității epigenetice din dezvoltare asupra riscului oncologic.

• Validare în context uman: Genele afectate în modelul murin sunt adesea mutate sau dereglate în cancerele umane, sugerând relevanța acestor descoperiri pentru sănătatea umană.

Discuții

Studiul demonstrează că variabilitatea epigenetică din dezvoltare poate influența riscul de cancer la nivel individual. Această variabilitate ar putea afecta susceptibilitatea la mutații, reglarea genelor implicate în tumorigeneză și răspunsul organismului la factorii oncogenici.

Implicații pentru medicina personalizată:

• Identificarea unor semnături epigenetice asemănătoare în genomul uman ar putea permite stratificarea mai precisă a pacienților pentru prevenție și tratament.
• Diferențele legate de sex în modelul murin (o incidență mai mare a cancerului la masculi) sugerează un potențial rol al factorilor epigenetici specifici sexului în susceptibilitatea oncologică.

Limitări

• Dimensiunea eșantionului: Pentru a analiza toate subtipurile de cancer observate, inclusiv cele rare, ar fi necesar un număr mai mare de animale.
• Complexitatea interacțiunilor genetice: Interacțiunea dintre alelele Trim28+/D9 și mutațiile p53 sugerează efecte complexe care ar putea necesita studii suplimentare pentru clarificare.

Concluzii

Această cercetare evidențiază un mecanism prin care stările epigenetice definite în timpul dezvoltării timpurii pot modela susceptibilitatea la cancer de-a lungul vieții. Înțelegerea acestor mecanisme poate deschide noi direcții pentru prevenirea și tratamentul personalizat al cancerelor.