Cum instabilitatea proteinelor dezvăluie cauza bolilor ereditare

Un studiu revoluționar publicat în revista Nature arată că majoritatea mutațiilor care provoacă boli prin schimbarea unui aminoacid afectează stabilitatea proteinelor, ceea ce poate duce la acumularea acestora în celule sau la pierderea funcției. Această descoperire explică modul în care mutațiile genetice minore pot cauza boli grave, deschizând calea către tratamente personalizate.

Rolul instabilității proteinelor în bolile ereditare

Cercetătorii de la Centre for Genomic Regulation (CRG) din Barcelona și BGI Shenzhen au analizat 621 de mutații cunoscute pentru a cauza boli ereditare. Rezultatele au arătat că 61% dintre aceste mutații au redus stabilitatea proteinelor. Printre concluzii, instabilitatea proteinelor a fost identificată drept cauza principală a unor boli precum:

• Cataracta ereditară: 72% dintre mutațiile în proteinele cristaline beta-gamma, esențiale pentru claritatea lentilei oculare, au destabilizat proteinele, ducând la acumularea lor și formarea zonelor opace.
• Reducing body myopathy: O afecțiune rară caracterizată prin slăbiciune musculară și atrofiere, cauzată de mutații care destabilizează proteinele.
• Sindromul AEC: O boală care provoacă despicături palatine și alte defecte de dezvoltare.

Cazuri de mutații care nu destabilizează proteinele

Nu toate mutațiile care cauzează boli afectează stabilitatea proteinelor. În cazul sindromului Rett, o tulburare neurologică severă, mutațiile în gena MECP2 nu destabilizează proteina, ci interferează cu legarea acesteia la ADN, perturbând reglarea genelor esențiale pentru dezvoltarea creierului.

Această descoperire subliniază diversitatea mecanismelor moleculare care stau la baza bolilor ereditare și importanța analizării fiecărei mutații în contextul său specific.

Diferențe între bolile dominante și recesive

Studiul a evidențiat că mecanismele prin care mutațiile provoacă boli diferă în funcție de tipul de afecțiune:

• Bolile recesive: Mutațiile tind să destabilizeze proteinele, cum este cazul unei mutații recesive în proteina CRX, implicată în distrofii retiniene.
• Bolile dominante: Mutațiile afectează funcția proteinelor fără a le destabiliza, cum ar fi mutațiile care modifică interacțiunile proteinelor cu ADN-ul sau alte molecule.

Human Domainome 1: o resursă fără precedent

Descoperirile au fost posibile datorită catalogului Human Domainome 1, care conține peste 500.000 de variante de mutații în 522 de domenii proteice umane. Domeniile proteice sunt regiuni structurale distincte care determină funcția proteinelor. Cercetătorii au creat acest catalog prin modificarea sistematică a fiecărui aminoacid din domenii proteice pentru a observa impactul asupra stabilității proteinelor.

Tehnica utilizată a implicat inserarea domeniilor proteice mutate în celule de drojdie, care au fost cultivate în condiții ce permit creșterea doar a celulelor care produc proteine stabile.

Implicații pentru medicina de precizie

Această cercetare oferă perspective promițătoare pentru tratamente personalizate:

• Diagnosticare: Analiza tipului de mutație poate ajuta la identificarea mecanismului bolii și la adaptarea tratamentelor.
• Terapii țintite: Stabilizarea proteinelor sau inhibarea activităților dăunătoare ale acestora poate deveni o strategie terapeutică mai precisă.

Perspective viitoare

Deși catalogul Human Domainome 1 acoperă doar 2,5% din proteinele umane, acesta oferă reguli generale aplicabile altor proteine similare structural. Cercetătorii plănuiesc să extindă catalogul pentru a include mutații din proteine întregi și să investigheze efectele acestora în celule umane.

„Vrem să cartografiem efectele fiecărei mutații posibile asupra tuturor proteinelor umane. Este o sarcină ambițioasă, dar cu potențialul de a transforma medicina de precizie,” afirmă profesorul Ben Lehner.