Glutationul - beneficiile suplimentării GSH

• Ar trebui să încercăm să ne creștem glutationul prin suplimentare?
• Cine ar trebui să își administreze glutation? În ce condiții, în ce formă de administrare, ce doze, cât timp?
• Cum pot afla dacă nivelul meu de glutation este normal?
• Ar putea exista în corpul meu un proces oxidativ exagerat care să îmi afecteze sănătatea?
• Dacă sunt sănătos e indicat să iau glutation ca parte a strategiei anti-ageing?

Pe scurt:

Rolul glutationului în organism:

• 1. Protecție antioxidantă îmbunătățită:  ajută la neutralizarea radicalilor liberi și a speciilor reactive de oxigen, reducând daunele oxidative asupra celulelor și țesuturilor.
• 2. Suport pentru detoxifiere:  este implicat în procesul de detoxifiere, în special în ficat, unde ajută la legarea și eliminarea toxinelor, metalelor grele și a altor substanțe dăunătoare din organism. Celulele hepatice reprezintă principalul sintetizator de glutation.
• 3. Modularea sistemului imunitar:  joacă un rol în reglarea funcției sistemului imunitar și susținerea unui răspuns imunitar echilibrat.
• 4. Suport pentru sănătatea celulară:  este esențial pentru menținerea sănătății celulare și susținerea diferitelor procese celulare.

Cum acționează glutationul?

Glutationul se găsește în celulă în două forme: redus (GSH) și oxidat(GSSG), cu o pondere a glutationului redus (98%) în celulele sănătoase. Atunci când celula este supusă stresului oxidativ ea convertește glutationul redus în forma sa oxidată ca și mecanism compensator de protecție, iar atunci când glutationul redus începe să se epuizeze apare apoptoza - moartea celulara.

Cum administrăm glutationul?

Există 3 tipuri de produse: glutationul per os (nerecomandat datorită biodisponibilitătii scăzute), glutationul lipozomal per os (biodisponibilitate bună) și glutationul IV în perfuzie. Cu excepția efectului ceva mai rapid, perfuziile cu glutation nu par a avea avantaje majore fata de glutationul lipozomal.

Cine are nevoie de glutation?

Persoanele cu afecțiuni inflamatorii cronice, boli autoimune, infecții persistente sau intoxicate cu xenobiotice. În aceste cazuri glutationul redus este scăzut și administrarea acestuia ar putea ajuta ca și tratament adjuvant pentru aceste boli.

Cine ar mai putea beneficia de suplimentarea cu glutation?

Persoanele în vârstă au în general un nivel mai scăzut de GSH, iar inflamația cronică și oxidarea sunt frecvent asociate bătrâneții. Însă nu am găsit studii suficiente care să ateste efectele administrării de glutationul asupra speranței de viață sau a stării de sănătate la persoanele în vârstă.

Este administrarea de glutation eficientă? Ce spun studiile?

Am analizat cele mai importante studii legate de acest subiect și publicate online. Nu am găsit nicio meta-analiză legată de suplimentarea GSH, iar studiile conțin loturi mici de subiecți. În urma acestei analize pare că dovezile științifice actuale sunt limitate, dar nu pot fi trecute cu vederea.

Administrarea GSH crește rezerva de GSH-ul în corp

Consumul zilnic de suplimente de GSH pare a fi eficient în creșterea rezervelor de GSH în compartimentele corpului, dar nivelurile revin la normal la o lună de la întreruperea administrării.

Un studiu RCT pe 6 luni din 2014 pe 54 adulți nefumători a evaluat efectele administrării orale de 250mg și 1000mg GSH/zi asupra nivelurilor de GSH în sânge, eritrocite, plasmă, limfocite și celulele mucoasei bucale exfoliate.
Rezultate: Nivelurile de GSH din sânge au crescut după 1, 3 și 6 luni față de valoarea inițială la ambele doze. La 6 luni, nivelurile medii de GSH au crescut cu 30-35 % în eritrocite, plasmă și limfocite și cu 260 % în celulele bucale din grupul cu doză mare (P < 0,05). Nivelurile de GSH au crescut cu 17 și, respectiv, 29% în sânge și, respectiv, eritrocite, în grupul cu doză mică (P < 0,05). În cele mai multe cazuri, creșterile au fost dependente de doză și timp, iar nivelurile au revenit la valoarea inițială după o perioadă de eliminare de 1 lună. O reducere a stresului oxidativ în ambele grupuri de doze de GSH a fost indicată de scăderea raportului de glutation oxidat la redus în sângele integral după 6 luni. Citotoxicitatea natural killer a crescut de > două ori în grupul cu doză mare față de placebo (P < 0,05) la 3 luni.[13]

Un alt studiu RCT realizat în 2011 pe 40 de persoane sănătoase nu a găsit modificări ale biomarkerilor de stres oxidativ, inclusiv GSH, ca urmare a administrării orale de 500mg GSH de de două ori pe zi timp de 4 saptamâni. Studiul nu precizează dacă s-a folosit GSH lipozomal.[14]

Multe alte studii (dintre care unele prezentate mai jos) au dovedit ca administrarea de GSH lipozomal crește rezerva de GSH celular.
Rămâne de văzut dacă acest lucru aduce beneficii reale conform studiilor.

Beneficiu pe funcția imună

Un studiu clinic pilot de o lună de administrare orală de GSH lipozomal în două doze (500 și 1000 mg de GSH pe zi) a fost efectuat la 12 adulți sănătoși. Nivelurile de GSH au fost găsite crescute după 1 săptămână, cu creșteri maxime de 40% în sângele integral, 25% în eritrocite, 28% în plasmă și 100% în PBMC (celule mononucleare din sângele periferic) care au apărut după 2 săptămâni (P<0,05). Creșterile GSH au fost însoțite de reduceri ale biomarkerilor de stres oxidativ, inclusiv scăderi de 35% a 8-izoprostanului plasmatic și 20% a raporturilor GSH oxidat/redus (P<0,05). Au fost observate îmbunătățiri ale markerilor funcției imune cu administrarea de GSH lipozomal, inclusiv citotoxicitatea celulelor Natural Killer (NK), care a fost crescută cu până la 400% la 2 săptămâni (P<0,05) și proliferarea limfocitelor, care a fost crescută cu până la 60% după 2 săptămâni (P<0,05). În general, nu au fost observate diferențe între grupurile de doze, dar puterea statistică a fost limitată din cauza dimensiunii mici a eșantionului din acest studiu.[11]

Rolul glutationului redus în infecția virală
Epuizarea GSH este esențială pentru plierea și maturarea glicoproteinelor virale și, prin urmare, pentru replicarea virală, iar virușii posedă o varietate de mecanisme de adaptare pentru a epuiza GSH în celulele gazdă. Unul dintre acestea este inhibarea NRF2, cum se presupune că acționează SARS-CoV-2, producând Sindrom respirator acut sever prin furtuna de citokine și dezechilibru redox.
De aceea s-a încercat administrarea de glutation ca tratament adjuvant în infecțiile virale, inclusiv în COVID, iar efectele au fost benefice.[10]
La pacienții HIV, scăderea GSH și producția de radicali liberi contribuie la deficiența imună. Conform unui studiu suplimentarea cu glutation a îmbunătățit funcția macrofagelor la persoanele cu HIV. [17] Un alt studiu la pacienții HIV cu tuberculoză concluzionează că nivelele scăzute de GSH ale pacienților cu HIV le crește susceptibilitatea la infecția cu Mycobacterium tuberculosis, iar administrarea de glutation lipozomal  poate ajuta prin îmbunătățirea răspunsului imun T-helper 1. [21]

Creșterea sensibilității la insulină

Un studiu RCT din 2021 pe 20 de persoane, 10 cu diabet de tip 2 și 10 cu obezitate a evaluat efectele administrării a 1000mg GSH/zi timp de 3 săptămâni. Concluzia a fost că suplimentarea cu GSH crește sensibilitatea la insulină la subiecții obezi cu și fără diabet. Acest studiu nu a găsit însă modificări ai markerilor de stres oxidativ.[12]

Oxidarea și administrarea de GSH la sportivi

Efortul fizic produce, temporar, un stres oxidativ în organism și poate provoca oxidarea GSH în țesuturi precum sângele, mușchii scheletici și ficatul. Antrenamentul de anduranță întărește apărarea antioxidantă a țesutului dependent de GSH în majoritatea studiilor. Nivelul GSH al mușchilor scheletici pare să fie strâns reglat de starea de activitate fizică. Exercițiile fizice regulate îmbunătățesc, iar inactivitatea cronică scade nivelul de GSH din acest țesut. [16]

Conform unui studiu mai vechi (1994) pe șoareci administrarea de GSH nu îmbunătățește anduranța însă soarecii deficienți în GSH au o anduranță scăzută cu aproximativ 50%. [15]

Alt studiu din 2022, sugerează că suplimentarea cu glutation a îmbunătățit metabolismul lipidelor și acidificarea mușchilor scheletici în timpul exercițiilor fizice, ceea ce duce la mai puțină oboseală musculară. Studiul a folosit atât un experiment pe șoareci, cât și un studiu uman RCT pe 8 bărbați.[20]

Potențialul efect anti-ageing al glutationului

Pe măsură ce îmbătrânim, producția de glutation în organism scade, ceea ce duce la creșterea stresului oxidativ și la deteriorarea potențială a celulelor și țesuturilor.

Depleția GSH a fost puternic asociată cu bolile cronice și pierderea funcției odată cu îmbătrânirea. Un studiu asupra vârstnicilor a constatat că nivelurile mai ridicate de glutation au fost asociate cu niveluri mai ridicate de sănătate fizică, mai puține boli și niveluri mai ridicate de sănătate autoevaluată. [9]

Unii cercetători consideră că statusul GSH este paralel cu activitatea telomerazei, un indicator important al speranței de viață. Epuizarea GSH se manifestă și ca pierdere progresivă a funcției mitocondriale din cauza acumulării de defecte în ADN-ul mitocondrial (prin oxidare), iar capacitatea speciilor de animale de a-și proteja ADN-ul mitocondrial este direct proporțională cu longevitatea. [7,8]

Un studiu din 2011 declară că sinteza deficitară a glutationului stă la baza stresului oxidativ în îmbătrânire și poate fi corectată prin suplimente alimentare cu cisteină și glicină. Însă și acest studiu se bazează doar pe analiza a 8 tineri și 8 vârstnici. [19]

Glutationul și sănătatea pielii

Câteva experimente in vitro au demonstrat că glutationul are efecte antimelanogenice, poate promova sinteza feomelaninei și inhibă enzima melanogenică intracelulară.
O analiză publicată în 2020 [1] a evaluat eficacitatea adminisitrarii IV de glutation ca agent de iluminare a tenului. Concluzia a fost că, pe baza evaluării dovezilor a trei studii, deși are niște efecte, rolul glutationului sistemic nu este suficient de eficient ca agent de albire a pielii. Efectele au fost doar în unele zone și, în plus, culoarea pielii va reveni la starea inițială după întreruperea tratamentului cu glutation; prin urmare, efectele pe termen lung sunt nesustenabile.
Alte studii discută despre efectele antioxidante și antiîmbătrânire a pielii[2, 3].

Un studiu RCT din 2022, realizat pe 60 de persoane de 20-50 ani, a evaluat efectul antimelanogenic și antiageing efect asupra pielii în urma suplimentării timp de 12 săptămâni cu 250 mg/zi de glutation, atât în forma GSH, cât și GSSG. Rezultatele au arătat că indicele de melanină și petele ultraviolete ale tuturor locurilor, inclusiv feței și brațului, atunci când li s-au administrat GSH și GSSG, au avut tendința de a fi mai mici decât placebo. Subiecții care au primit GSH au prezentat o reducere semnificativă a ridurilor în comparație cu cei care au primit placebo. O tendință spre creșterea elasticității pielii a fost observată la GSH și GSSG în comparație cu placebo. Nu au existat efecte adverse grave pe parcursul studiului. [18]

Biochimia glutationului

Glutationul este o tripeptidă compusă din trei aminoacizi: cisteină, glutamat și glicină și se găsește practic în orice celulă.
El există în celule în 2 stări: redus (GSH sau glutation liber) și oxidat (GSSG sau glutation disulfit), cu o pondere a glutationului redus (98%) în celulele sănătoase. Glutationul oxidat este de fapt 2 glutationi redusi legați împreună la atomii de sulf.

Raportul GSH/GSSG determină starea redox a celulelor. Celulele sănătoase în repaus au un raport GSH/GSSG > 100, în timp ce raportul scade în zona 1-10 în celulele expuse la stres oxidant. Glutationul este, de asemenea, recunoscut ca un tampon tiol care menține grupările sulfhidril ale multor proteine în forma lor redusă.

Glutationul este produs exclusiv în citosol și pompat activ în mitocondrii, ficatul fiind principalul producator si exportator de GSH.

GSH, glutationul redus, este sintetizat în celule în 3 moduri:

• 1. Sinteză de novo printr-un proces în 2 etape. Primul pas în sinteza GSH folosește glutamina și cisteina ca substrat și este catalizat de glutamin-cistein ligaza (GCL) producând γ-glutamil cisteină. Al doilea pas adaugă glicină la y-glutamil cisteină și este catalizat de glutation sintetaza (GS). Grupul tiol activ al reziduului de cisteină participă la funcționarea antioxidantă prin furnizarea de echivalenți reducători pentru eradicarea ROS și (RNS) sau indirect prin reacții catalizate de peroxidază dependente de GSH. [10]
• 2. Regenerarea din GSSG oxidat. Reducerea disulfurei de glutation (GSSG) de către GSH reductază folosind NADPH ca cofactor are ca rezultat, de asemenea, formarea a 2 molecule GSH. [10]
• 3. Reciclarea cisteinei din glutationul conjugat prin GGTP (necesită NADPH).

Toate cele 3 căi necesită energie.
Rata de sinteză, regenerare și reciclare este determinată în primul rând de 3 factori:

• 1. Sinteza de novo a glutationului este controlată în primul rând de nivelul celular al aminoacidului cisteină, a cărui disponibilitate influențează sinteza.
• 2. Activitatea GCL este parțial reglată de inhibarea feedback-ului GSH.
• 3. Dacă GSH este epuizat din cauza stresului oxidativ, a inflamației sau a expunerii la xenobiotice, sinteza de novo a GSH este reglată în principal prin creșterea disponibilității cisteinei prin reciclarea GSSG. [4]

Dacă sinteza glutationului redus (GSH) este intracelulară, degradarea acestuia și conversia în forma oxidată (GSSG) are loc exclusiv extracelular, pe suprafața celulelor ce exprimă enzima γ-glutamil transpeptidaza (γ-glutamil transferaza sau GGT).
Acumularea de GSSG din cauza stresului oxidativ este direct toxică pentru celule, inducând apoptoza prin activarea căii SAPK/MAPK.

Ciclul redox GSH este unul dintre sistemele majore de apărare celulară enzimatică care protejează celulele împotriva deteriorării peroxizilor, cum ar fi peroxidul de hidrogen și hidroperoxidul lipidic.

Rolurile critice ale glutationului redus(GSH):

• 1. Eliminarea chimică directă a speciilor reactive de oxigen (peroxizii, radicali hidroxil și superoxid, oxigen singlet)
• 2. Cofactor pentru mai multe enzime antioxidante
• 3. Regenerarea vitaminelor C și E (conversie din forma oxidată în forma redusă, activă, a acestora)
• 4. Neutralizarea radicalilor liberi produși de metabolismul hepatic de fază I și solubilizarea unor produși toxici hepatici, permițând excreția renală a acestora
• 5. Protecție împotriva unor xenobiotice/metale grele, transportul mercurului din celule și din creier
• 6. Reglarea proliferării celulare și apoptozei
• 7. Vital pentru funcția mitocondrială și menținerea ADN-ului mitocondrial (mtDNA) [4]
• 8. Intervine în activarea limfocitelor T și PMN-urilor și producerea de citokine, mediind astfel răspunsul imun.
• 9. Rol important în spermatogeneză.

Boli asociate cu depleția GSH

• Tulburări neurodegenerative (boala Alzheimer, Parkinson și Huntington, scleroza laterală amiotrofică, ataxia Friedreich)
• Boli pulmonare (BPOC, astm și sindrom de detresă respiratorie acută)
• Boli imune (HIV, boli autoimune)
• Boli cardiovasculare (oxidarea colesterolului și ateroscleroza, hipertensiune, infarct miocardic)
• Boli cronice legate de vârstă (cataractă, degenerescență maculară, tulburări de auz și glaucom)
• Affecțiunile hepatice
• Fibroză chistică
• Procesul de îmbătrânire în sine [6]

Evaluarea nivelului de glutation și a statusului oxidativ/redox al organismului

Unele laboratoare din România oferă acces la o serie de analize destul de costisitoare în cadrul unui “profil oxidativ”:

Glutation redus (GSH sau glutation liber):

Această analiză măsoară direct nivelul de glutation redus (liber) din sânge, plasmă sau alte probe biologice.
Synevo folosește metoda de citometrie de flux pentru determinarea glutationului in monocite, limfocite T si celule NK; se utilizeaza un compus non-fluorescent GSH GreenTM care devine intens fluorescent prin reactia cu tiolul intracelular.

Raportul glutation redus/glutation oxidat (GSH/GSSG):

Acest raport reflectă echilibrul dintre forma redusă și cea oxidată a glutationului și poate oferi informații despre starea starea redox celulară. Raportul GSH/GSSG are in conditii fiziologice o valoare >9. [5]

Activitatea enzimelor antioxidante:

Nivelul scăzut de glutation poate fi asociat cu o activitate redusă a enzimelor antioxidante responsabile de regenerarea glutationului, cum ar fi glutation-peroxidază (GPx) sau glutation-reductază (GR). Măsurarea activității acestor enzime poate oferi o imagine mai completă a stării antioxidante a corpului.

Alte analize ce ofera informații asupra statusului oxidativ:

• Seleniu - constituie unul din oligoelementele esenţiale care protejează organismul de stresul oxidativ fiind un cofactor al activității enzimatice a glutation peroxidazei.
• Coenzima Q10 - Deține un rol esențial în metabolismul energetic celular, fiind un cofactor în lanțul respirator mitocondrial responsabil pentru fosforilarea oxidativă, unde funcționează ca un transportor pentru electroni și se comportă ca un antioxidant.[5]
• Glutation-S-transferaza (GST)
• 8-OH Guanosine (H8DG)
• Beta caroten
• Malondialdehida
• Superoxid-Dismutaza
• Capacitatea oxidativa totală și capacitatea antioxidativă totală

Suplimentarea cu glutation

Glutationul cu administrare orală

Eficacitatea suplimentării orale cu glutation este limitată din cauza absorbției sale slabe în tractul digestiv. Glutationul este descompus în timpul digestiei și este posibil să nu ajungă în mod eficient în celulele și țesuturile unde este necesar. Unele abordări alternative, cum ar fi utilizarea formelor lipozomale sau intravenoase de glutation, au fost explorate pentru a îmbunătăți absorbția și biodisponibilitatea.

Glutationul lipozomal

Glutationul lipozomal este o formă specializată de glutation care este încapsulată în lipozomi. Lipozomii sunt mici vezicule sferice formate din fosfolipide, asemănătoare compoziției membranelor celulare. Acești lipozomi pot proteja molecula de glutation în timpul digestiei și pot facilita absorbția acesteia în organism, crescându-i biodisponibilitatea.
Suplimentele de glutation lipozomal sunt disponibile în diferite forme, inclusiv soluții lichide orale și capsule. Ele sunt de obicei luate pe stomacul gol pentru a optimiza absorbția.

Glutationul administrat intravenos (IV, perfuzie)

Glutationul intravenos se referă la administrarea de glutation direct în fluxul sanguin printr-o perfuzie intravenoasă (IV). Această metodă permite ca concentrații mari de glutation să fie livrate direct în celule și țesuturi din întregul corp. Procedura implică introducerea unui cateter IV într-o venă, iar soluția de glutation este perfuzată lent în aproximativ 15-20 minute.
Doza și durata tratamentului pot varia în funcție de nevoile individuale și de condițiile de sănătate.