Bolile neurodegenerative sunt cauzate de sistemele de curățare defectuoase ale creierului

O nouă revizuire publicată în jurnalul Molecular Psychiatry sugerează că tulburările neurodegenerative precum Alzheimer și Parkinson nu sunt cauzate în principal de mutații genetice „rebele”, ci mai degrabă de defecte în sistemele de eliminare a deșeurilor celulare din creier. Aceste procese, care implică microglia, lizozomi și alte căi de degradare proteică, slăbesc odată cu vârsta, favorizând acumularea proteinelor toxice și declanșând astfel bolile neurodegenerative.

Acumularea protinelor toxice

Boli precum Alzheimer și Parkinson implică un proces lent și progresiv de deteriorare a celulelor cerebrale, adesea corelat cu agregări anormale de proteine precum amiloid-beta, tau și alfa-sinucleină. În mod normal, organismul dispune de mecanisme eficiente de „curățare” (de ex. microglia, ubiquitin-proteasom, autofagie lizozomală), însă, pe măsură ce oamenii înaintează în vârstă, aceste mecanisme se deteriorează. Drept urmare, proteinele devin din ce în ce mai greu de eliminat și se acumulează până când afectează funcția neuronală.

Rezultate-cheie din studiu:

• Mai multe gene asociate cu Alzheimer și Parkinson sunt implicate în calea de eliminare a proteinelor, nu în producția lor directă.
• Persoanele cu vârste diferite pot prezenta factori de risc genetici diferiți; ceea ce determină boala la 60 de ani nu e neapărat identic cu ceea ce o declanșează la 80 de ani.
• Multe cazuri prezintă co-patologii (ex. placă amiloidă, însoțită de acumulări de tau și de corpuri Lewy), sugerând că mai multe căi de clearance pot eșua simultan.

Baza genetică a acumulării proteinelor

Din punct de vedere genetic, o serie de gene au fost corelate cu riscurile de Alzheimer și Parkinson, însă, potrivit studiului, majoritatea acestora reglementează capacitatea de a elimina proteinele defecte, nu producția lor. Duplicări genice (cum sunt APP, SNCA sau MAPT) și alte variații pot crește ușor producția proteică, dar, în special la vârste înaintate, principala problemă constă în eficiența scăzută a clearance-ului.

Co-patologii și mecanisme comune:

• Pacienții vârstnici pot prezenta simultan placi amiloide (Alzheimer), aglomerări de tau și corpuri Lewy (Parkinson), semn că procesele de eliminare slăbesc la nivel general, nu doar pentru un singur tip de proteină.
• Anumite gene (ex. LRRK2) pot conduce spre diverse fenotipuri - fie boala Parkinson cu corpi Lewy, fie o tauopatie - evidențiind influența modului în care organismul răspunde la stresul celular.

Sistemele de clearance și vârsta

Un mesaj esențial al articolului este faptul că degenerarea neurologică apare preponderent la vârste înaintate tocmai pentru că capacitatea de curățare proteică scade pe măsura îmbătrânirii. Deși unii oameni pot deține „mutații cu risc”, boala se manifestă în cele din urmă când nivelul de proteine defecte depășește puterea de eliminare a celulelor. În plus, studiul subliniază:

• Mecanisme interconectate: atunci când un sistem de eliminare (de ex. microglia responsabilă de amiloid-beta) este suprasolicitat, alte sisteme de degradare (lizozomii sau sistemul ubiquitin-proteasom) pot fi copleșite, ducând la „cascade” de acumulare proteică.
• Riscul genetic fluctuează în timp: efectul unor variante precum APOE4 (factori majori pentru Alzheimer) nu este același la 60 sau la 85 de ani, iar analiza statistică pe larg a subestimat până acum această componentă legată de vârstă.

Observații legate de studiile genetice

În prezent, mare parte din datele GWAS (genome-wide association studies) se bazează pe cohortele de origine nord-europeană și pe diagnostic bazat pe demență clinică, nu pe markeri patologici confirmați (ex. biopsie cerebrală). Autorii subliniază necesitatea extinderii cercetărilor la populații diverse (ex. africane, asiatice) pentru a identifica variante genetice specifice altor regiuni și pentru a înțelege pe deplin variabilitatea globală. De asemenea, se sugerează integrări între analiza genetică și date de biomarkeri (ex. AB peptide, p-Tau, GFAP, etc.) pentru a anticipa riscul individual înainte de instalarea simptomelor clinice.

Concluzii și implicații pentru terapii

• Autorii evidențiază că declinul funcțiilor de eliminare a proteinelor, favorizat de îmbătrânire, este principalul „motor” al Alzheimerului și Parkinsonului, nu mutațiile genetice strict patogene.
• Abordările terapeutice viitoare ar trebui să se concentreze pe întărirea și susținerea mecanismelor de clearance, cu accent pe evitarea cascadei de acumulări multiple de proteine.
• Sunt recomandate strategii de depistare timpurie folosind biomarkeri și imagistică, astfel încât intervențiile să poată fi aplicate într-un stadiu incipient, înainte de acumulări masive ireversibile.