Universitatea Kumamoto descoperă o enzimă cheie în celulele îmbătrânite pentru a promova îmbătrânirea sănătoasă

Studiul cercetătorilor de la Universitatea Kumamoto explorează cum metabolismul citratului influențează fenotipul senescent și mediul inflamator asociat, prin intermediul unei căi metabolice non-canonice care implică enzima ATP-citrat liază (ACLY). În celulele senescente, ACLY este suprareglată, favorizând sinteza de acetil-CoA din citrat în citozol, care la rândul său, susține expresia factorilor pro-inflamatori din fenotipul secretor asociat senescenței (SASP).

Rezultatele studiului

1. Regularea ACLY: În celulele senescente, exprimarea ACLY este independentă de factorul de transcripție SREBP1 și nu este declanșată direct de semnalizarea oncogenică Ras, ci apare în timpul tranziției senescente.

2. Impactul ACLY asupra SASP: Depleția ACLY reduce semnificativ expresia genelor SASP pro-inflamatorii, cum ar fi IL1B și IL8, fără a afecta marcatorii stării de senescență sau de creștere. Acest lucru indică un rol esențial al ACLY în susținerea SASP pro-inflamator, independent destoparea creșterii asociată cu îmbătrânirea.

3. Activitatea enzimatică a ACLY: Efectul pro-inflamator al ACLY este legat de capacitatea sa enzimatică de a produce acetil-CoA citozolic. Suplimentarea mediului de cultură cu acetat poate inversa scăderea expresiei factorilor SASP în celulele golite de ACLY, subliniind importanța producției de acetil-CoA în reglarea SASP.

4. ACLY și remodelarea epigenomică: ACLY promovează acetilarea H3K27, o modificare epigenetică importantă pentru activarea amplificatoarelor genelor SASP. Pierderea ACLY reduce acetilarea H3K27 și recrutarea BRD4, un cititor de cromatină care mediază expresia genelor SASP.

5. Implicații clinice și terapeutice: Inhibarea ACLY prin compuși chimici, precum DCV și JQ1, reduce răspunsul inflamator și ameliorează semnele de îmbătrânire în modele animale. Aceasta sugerează că calea ACLY-BRD4 ar putea fi o țintă terapeutică pentru ameliorarea disfuncțiilor asociate vârstei prin modularea SASP fără a elimina celulele senescente.

Concluzie

Studiul evidențiază rolul crucial al ACLY în reglarea mediului pro-inflamator asociat cu celulele senescente prin intermediul metabolismului citratului și modificărilor epigenetice. Acesta oferă o perspectivă detaliată asupra modului în care metabolismul intermediar și reglarea transcripțională interacționează pentru a susține caracteristicile pro-inflamatorii ale senescenței celulare, deschizând noi căi pentru intervenții terapeutice în patologiile legate de vârstă și inflamație cronică.

sursa: News Medical
foto: ACLY este crucială pentru stabilirea și menținerea SASP pro-inflamator. Axa ACLY-BRD4 îmbunătățește răspunsul inflamator legat de îmbătrânire. Prin urmare, inhibarea axei ACLY-BRD4 ajută la crearea micromediului proinflamator în celulele senescente. Kumamoto University