Sirtuinele - implicații asupra longevității

Preocuparea globală asupra procesului de îmbătrânire a cunoscut un real avânt in ultimele decenii, având în vedere că acest proces este responsabil de multe patologii. Una dintre cele mai promițătoare ținte în cadrul luptei anti-aging este reprezentată de familia sirtuinelor.

Date generale despre sirtuine

Descoperirea sirtuinelor a venit odată cu anul 1979, denumite inițial SIR- silent information regulator proteins. Prima dată au fost descoperite la drojdia de bere drept factori represori ai transcripției, actualmente ele fiind întâlnite în cadrul bacteriilor și a organismelor eucariote, incluzând mamiferele. (1), (2)

La oameni, în cadrul acestei familii este vorba de 7 membri (SIRT 1-7) care posedă anumite activități enzimatice. Se consideră că aceste proteine ar juca un rol cheie în cadrul anumitor procese complexe mai ales în ceea ce privește stresul genotoxic sau oxidativ, având un rol important în cadrul metabolismului celular. Însă trebuie subliniat că un stil de viață adecvat care implică activitate fizică și dietă corespunzătoare nevoilor este de fapt elementul central care conduce la creșterea nivelelor de sirtuine, astfel putând să extindă longevitatea și totodată și calitatea vieții. Practic, ceea ce se caută este acel factor activator sau declanșator al sirtuinelor, acest concept reprezentând o nișă avidă și robustă în domeniul științei. (1), (3)

Interesul științific în ceea ce privește sirtuinele a crescut prin anii 1999-2000, când s-a adus în lumină faptul că supraexpresia Sir2 ar crește durata de viață a drojdiei de bere cu până la 70%. Aceste proprietăți anti-aging s-ar părea că se păstrează până la mamifere inclusiv, dar bineînțeles cu o complexitate ceva mai crescută, concordantă cu organismul deținător. Efectul benefic asupra longevității pare a fi datorat faptului că aceste sirtuine au influențe asupra stabilității genomului. Anumite porțiuni din genom rămân în mod normal latente, fără expresie, în mod fiziologic, pentru a preveni recombinările și apariția unor mutații, iar sirtuinele contribuie la menținerea în stare latentă a acestor porțiuni și previn acumularea anumitor structuri cu potențial toxic la nivel genomic, care contribuie în mod activ la procesul de îmbătrânire. (1), (3)

Sirtuinele - funcție și implicații biologice

Redefinind sirtuinele într-o perspectivă ceva mai precisă, putem spune că sunt practic niște proteine reglatoare. Funcția lor enzimatică consumă NAD (nicotinamid adenin dinucleotid) o coenzimă răspândită la nivel celular și esențială în cadrul proceselor metabolice, mai exact în cadrul reacțiilor de oxido-reducere. Și mai specific, sirtuinele controlează metabolismul mitocondrial, mitocondriile fiind considerate sursa energetică a celulei. Perturbările care apar la nivelul sirtuinelor au fost legate de apariția unei varietăți de patologii precum diabet zaharat, boli cardiovasculare, boli renale, boli neurodegenerative și chiar și malignități. (1), (4), (5)

Funcția de bază a sirtuinelor este reprezentată de deacetilarea reziduurilor de lizină, o reacție alcătuită din două etape, una din acestea implicând și clivajul NAD. Sunt considerate ca aparținând unei clase speciale de histone deacetilaze, mai exact clasa III, iar o caracteristică specială este reprezentată de faptul că activatatea lor enzimatică este dependentă de NAD, de dinamica nivelului și de raportul NAD/NADH (forma oxidată și forma redusă). Aceste aspecte complexe sugerează faptul că sirtuinele ar putea fi în prezent considerate drept senzori de energie și status redox la nivel celular, adică al echilibrului dintre factorii oxidativi, speciile reactive de oxigen și antioxidanți. (1), (5)

Activitatea sirtuinelor nu se limitează doar la nivelul histonelor (acele proteine care împachetează ADN-ul și îl unesc în mai multe unități structurale pe care le numim nucleozomi). Sirtuinele au impact și asupra unor factori de transcripție și proteine citoplasmatice.

Influențe asupra procesului de îmbâtrânire

Îmbătrânirea este asociată cu multiple schimbări la nivelul organismului, una dintre acestea fiind reprezentată de acumularea celulelor senescente, îmbătrânite, la nivelul țesuturilor, interferând cu funcția normală a acestora. Există și un efect asupra celulelor din jur, prin secreția de anumiți compuși- citokine, chemokine, mediatori ai inflamației, apărând modificări ale micromediului și generând o stare constantă de inflamație. Se consideră ca alterările de la nivelul ADN-ului sunt cauza principală a procesului de îmbătrânire, iar sirtuinele sunt indispensabile pentru reparația ADN-ului și în lupta contra stresului oxidativ. (1)

O altă cale prin intermediul căreia s-ar putea modula activitatea sirtuinelor ar fi dieta. Restricția calorică se consideră a fi, în prezent, singura modalitate eficientă de a prelungi durata de viață fără să fie implicate intervențiile farmacologice sau de ordin genetic. Practic prin efectele imediate ale unei diete adecvate și bazate pe restricție calorică- scăderea nivelelor factorilor de creștere, a glicemiei, a trigliceridelor, cresc consecutiv nivelele sirtuinelor. (1), (7)

Dintre toate cele 7 forme, singura sirtuină cu dovezi în ceea ce privește influența asupra longevității la oameni este SIRT3. Studiile realizate au demonstrat că există un anumit polimorfism la oamenii cu vârste înaintate, iar formele cele mai puțin active ale proteinei nu au fost depistate la persoanele cu vârsta peste 90 de ani. Alte studii s-au desfășurat pe modele murine și au demonstrat faptul că organismele care nu dețineau SIRT3 aveau nivele mai mari de specii reactive de oxigen, implicit și stresul oxidativ atingând nivele mai înalte și astfel conducând inevitabil la mutații și defecte ale ADN-ului mult mai frecvent. (1)

Un alt aspect interesant este faptul că aceste schimbări dependente de vârstă de la nivelul sirtuinelor ar putea fi utilizate drept material în scop diagnostic, o modalitate non-invazivă de a cuantifica sau aprecia fragilitatea organismului în cadrul procesului de îmbătrânire. Acest concept al fragilității la persoanele vârstnice poate fi dificil de caracterizat și poartă o amprentă considerabilă de subiectivitate în ceea ce privește atât semnele cât și simptomele. Totuși, el poate avea drept caracteristici sarcopenia (pierderea masei musculare și a forței), declinul cognitiv, funcția anormală a sistemului imun și anomalii neuroendocrine. Nivelele mai scăzute de SIRT1 și SIRT3 au fost asociate cu aceste aspecte din ansamblul fragilității asociate înaintării în vârstă iar aceste sirtuine circulante ar putea fi indentificate în ser și utilizate drept biomarkeri. (1)

O altă sirtuină cu un istoric lung în cadrul conceptului de longevitate este SIRT6, dar de data aceasta vorbim despre o proteină indispensabilă pentru a atinge o durată de viață încadrată în spectrul normal. Studiile care susțin aceste idei s-au realizat tot pe șoareci, iar depleția de SIRT6 a fost asociată cu imbătrânire prematură și degenerare, cu scăderea bruscă a țesutului adipos subcutanat, limfopenie severă, osteopenie, șoarecii supraviețuind maxim 4 săptămâni. (1)

De asemenea, și SIRT7 poartă niște efecte substanțiale în acest context - hipertrofie cardiacă letală și anumite fenotipuri progeroide (sindroame progeroide, asociate cu îmbătrânirea prematură) la organismele studiate și care prezentau depleția acestei proteine. (1)

Concluzii

Se pare că sirtuinele prezintă un rol esențial în ceea ce privește menținerea integrității genomice și în repararea ADN-ului. Participă în cadrul unor reacții deosebit de complexe, având influențe în modul în care este asamblat și împachetat materialul genetic, în modul în care sunt recrutate proteinele de reparare, dar și în spațiul biochimic celular, la nivel mitocondrial. Totodată, prezintă numeroase interacțiuni cu alte proteine implicate în procesele de îmbătrânire dar și de oncogeneză, putând să le schimbe structura conformațională, ceea ce poate facilita apariția anomaliilor și erorilor la nivelul ADN-ului (interacțiunea cu p53- proteină cu rol supresor tumoral, cu factori de transcripție precum NFkB- cale majoră de semnalizare cu implicații masive în cadrul conceptului de îmbătrânire). (1), (4)

Trebuie reținut faptul că îmbătrânirea rămâne totuși un proces multifactorial, iar modularea activității sirtuinelor nu poate fi suficientă pentru a-l încetini, mai ales în cadrul organismelor evoluate complexe, cum este și ființa umană.