Screeningul genomic dezvăluie riscuri ascunse pentru sănătate ale pacienților

În ultimele două decenii, scăderea costurilor de secvențiere genomică și dezvoltarea cunoștințelor despre relația genetică–sănătate au creat premisele pentru utilizarea informațiilor genomice în screeningul populațional. Screeningul genomic permite identificarea persoanelor cu risc crescut de boli cu componentă genetică, care pot beneficia de intervenții medicale de prevenție sau monitorizare precoce. Totuși, majoritatea programelor actuale rămân ancorate în cercetare, fără a furniza sistematic rezultatele către participanți.
Transformarea medicinei prin genomică a fost preconizată încă de la finalizarea Proiectului Genomului Uman, când s-a anticipat că secvențierea ADN-ului individual va facilita depistarea riscurilor de boală. În ciuda progreselor considerabile și a costurilor de secvențiere în continuă scădere, doar un număr restrâns de programe la scară largă dezvăluie rezultatele acționabile din punct de vedere medical participanților. Când vorbim despre rezultate acționabile ne referim la acele variante genetice care pot ghida sau modifica abordarea medicală (ex. efectuarea de teste de monitorizare, screening suplimentar, intervenții chirurgicale preventive) pentru a preveni, întârzia sau reduce simptomele unor afecțiuni grave.

Un exemplu elocvent este cel al unui pacient de peste 40 de ani, fără istoric personal sau familial care să sugereze risc, dar care a fost depistat cu variantă patogenă în gena RET asociată riscului de cancer tiroidian medular. Datorită screeningului genomic a realizat teste imagistice și ulterior a ales tiroidectomia, în urma căreia s-a descoperit un microcarcinom tiroidian medular. Acest caz ilustrează forța screeningului genomic de a identifica din timp bolile cu potențial evolutiv sever și de a ghida intervenții care pot salva vieți.

Despre studiu

Obiectiv și metodologie

Geisinger este un sistem de sănătate integrat, nonprofit, care deservește aproximativ un milion de pacienți activi în regiunile rurale din Pennsylvania (SUA). În 2007, s-a lansat un proiect de tip biobancă – MyCode – prin care participanții au consimțit să furnizeze probe biologice și să permită accesul la datele lor din dosarul medical electronic (Electronic Health Record, EHR). În 2013, consimțământul a fost extins pentru includerea în programul de screening genomic și dezvăluire de rezultate cu relevanță clinică.

Colaborarea cu Regeneron Genetics Center a dus la secvențierea exomică pentru o parte dintre participanți. Genele urmărite pentru dezvăluirea rezultatelor acționabile au fost alese inspirându-se din recomandările American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) – Secondary Findings (SF), actualizate periodic. Astfel, numai variantele patogene sau probabil patogene au fost raportate pacienților, după confirmarea într-un laborator certificat (College of American Pathologists/Clinical Laboratory Improvement Amendments).

Costurile analizei clinice, dezvăluirii rezultatelor și consultațiilor genetice inițiale au fost acoperite de acest program. Rezultatele sunt integrate direct în dosarul medical electronic, iar pacientul și medicul curant sunt notificați pentru inițierea oricăror măsuri necesare.

Participanți și designul studiului

• Până în septembrie 2024, 354.957 de persoane au consimțit să participe la programul Geisinger.  
• Dintre aceștia, 183.822 au avut secvențiere exomică, iar 175.500 de exome au fost disponibile pentru analiză în iulie 2024 (reprezentând circa 20% din populația de pacienți activi ai sistemului).  
• Rate de detectare: 3,4% (1 din 30) au prezentat variante patogene sau probabil patogene în gene considerate acționabile.  

Studiul curent s-a derulat cu aprobarea Comitetului de Etică din cadrul Geisinger și în conformitate cu ghidul STROBE pentru studii de cohortă. Informațiile demografice (vârstă, sex, rasă și etnie) provin din dosarele medicale și raportările participantului.  

Rezultate

Principalele constatări și caracteristicile participanților

1. Identificarea variantelor genetice acționabile

• Dintre cele 175.500 de exome analizate, 5.934 (3,4%) aveau variante patogene/ probabil patogene în gene cu relevanță clinică.
• Dintre aceștia, 5.052 de participanți au îndeplinit criteriile (consimțământ actualizat, probă disponibilă, încă în viață) și au primit 5.119 rezultate confirmate.

2. Vârsta și sexul

• Media de vârstă la momentul dezvăluirii rezultatelor a fost 59 de ani, iar aproximativ 61,6% dintre participanți erau de sex feminin la naștere.
• Un aspect interesant: cei care au primit rezultate aveau ușor tendința de a fi mai tineri decât persoanele secvențiate care nu aveau variante patogene.

3. Structura rezultatelor pe arii de boală

• 44,2% dintre rezultate au fost în gene asociate cu boli cardiovasculare (de ex., cardiomiopatii ereditare).  
• 39,7% au fost în gene asociate cu cancere ereditare (de ex., BRCA1/2 pentru cancerul de sân și ovarian, gene pentru sindromul Lynch).
• 16,0% au vizat alte afecțiuni, precum hemocromatoza și hipertermia malignă.  

4. CDC Tier 1 vs. non–CDC Tier 1

• Aproximativ 59,4% dintre rezultatele pozitive au fost în gene non–CDC Tier 1, adică afecțiuni mai puțin frecvent testate la nivel de screening populațional.

5. Gradul de noutate a rezultatelor pentru participanți  

• 87,6% dintre participanții cu variante patogene nu cunoșteau anterior acest risc genetic.
• Cel mai puțin cunoscut era riscul cardiovascular: 94,5% dintre cei cu variante în gene cardiovasculare nu aveau niciun indiciu anterior.
• Pentru gene asociate cancerelor ereditare (BRCA1/2, etc.), 80,1% erau anterior necunoscuți. Această cifră mai mică reflectă faptul că testarea genetică pentru cancer (ex. cancer de sân) este mai frecventă și bine cunoscută.

6. Programe similare la scară largă

• Analiza a 24 de programe mari (peste 100.000 de participanți fiecare) cu date de secvențiere exomică și EHR a arătat că doar 25% (6 programe) returnează rezultatele genetice acționabile.
• Motivele pentru care celelalte programe nu furnizează rezultatele nu au fost analizate în detaliu, dar acest procent scăzut evidențiază lipsa unui cadru standardizat de integrare a genomicii în îngrijirea de rutină.

Raționamente

• Studiul Geisinger demonstrează că screeningul genomic efectuat la nivel de sistem de sănătate poate identifica 1 din 30 de pacienți cu variante genetice acționabile, majoritatea necunoscute anterior. Aceasta suplinește abordarea bazată exclusiv pe istoricul personal/familial, care de multe ori nu surprinde toți indivizii cu risc.
• Integrarea genomicii în rutina clinică ar putea preveni complicații severe (ex. cancere depistate în stadii precoce, intervenții cardiace profilactice etc.), deși rămân necesare dovezi suplimentare privind cost-eficiența și sustenabilitatea unui astfel de program în diferite medii și populații.
• Un aspect important este posibilitatea reducerii disparităților: strategiile de screening pot compensa accesul limitat la geneticieni sau la servicii de îngrijire de specialitate. Totodată, este esențial ca viitoare protocoale să ia în considerare diversitatea genetică și bariera de cost.
• Studiul a explorat, de asemenea, riscurile potențiale: posibile îngrijorări psihologice, cheltuieli suplimentare, discriminare la asigurări de viață sau dizabilitate. Datele inițiale indică un impact psihologic modest și nu au evidențiat o creștere majoră a costurilor medicale imediate, dar sunt necesare cercetări mai ample și pe termen lung pentru concluzii ferme.

Limitări

• Participanții provin dintr-o regiune relativ omogenă, iar 95,7% se identificau drept albi ne-hispanici, ceea ce poate limita generalizarea rezultatelor la alte populații.  
• Nu s-au evaluat în acest studiu rezultatele clinice pe termen lung pentru cei peste 5.000 de participanți cu variantă patogenă. Este nevoie de studii longitudinale care să confirme penetrarea fenotipică a variantelor, eficiența intervențiilor și impactul asupra morbidității/mortalității.

Rezumat final

Screeningul genomic efectuat în cadrul sistemului de sănătate Geisinger demonstrează fezabilitatea și utilitatea identificării variantelor genetice acționabile în rândul populației generale, în absența unor semne clinice sau a unui istoric familial clar. Dintre cei 1 din 30 de pacienți cu rezultate pozitive, aproape 90% erau complet necunoscători ai acestui risc genetic. Studiul oferă un model de implementare a testării genomice în practica clinică și argumentează necesitatea extinderii acestor programe pentru a furniza beneficii preventive și terapeutice cât mai multor pacienți.

Totuși, pentru a integra screeningul genomic drept standard de îngrijire, este nevoie de:

• Date suplimentare privind cost-eficiența și sustenabilitatea la diverse categorii de populație.
• Validări externe și studii multicentrice, care să analizeze impactul pe termen lung asupra calității vieții și asupra mortalității.
• Ghiduri clare care să stabilească ce gene (și în ce context) să fie incluse în screeningul populațional.
• Programe care să abordeze echitatea în sănătate, reducerea barierelor financiare și informatice, precum și consilierea genetică accesibilă.

Prin extinderea accesului la aceste servicii și generarea unor baze de date solide despre impactul clinic, screeningul genomic poate deveni un instrument major de prevenție, diagnostic precoce și îngrijire medicală personalizată.