Compuşi ce ţintesc răspunsul la alterări ale ADN-ului au potenţial terapeutic în tumorile solide avansate

Recent, în cadrul Conferinţei Anuale ale Asociaţiei Americane de Cercetare în Cancer (AACR) au fost prezentate rezultatele preliminare ale unor studii ce implică două noi medicamente. Acestea sunt Elimusertib, inhibitor ATR şi AZD5305, inhibitor PARP.
În principiu, aceste medicamente acţionează asupra căii de răspuns la apariţia unor defecte în ADN şi s-au dovedit sigure şi eficiente clinic în tratamentul unor tumori solide avansate. „Această cale de răspuns conturează de fapt o întreagă reţea de mecanisme care detectează şi repară breşe în dublul helix ADN sau erori de replicare. Când apar anomalii în răspunsul reparator, se dezvoltă celule canceroase ce cresc necontrolat şi se sustrag apoptozei. Studiul nostru sugerează că inhibitorii PARP-1 şi ATR care blochează 2 mediatori-cheie ar fi o nouă clasă terapeutică promiţătoare.” afirmă dr. Timothy Yap, coordonatorul studiului.

ATR e un component critic al mecanismelor de răspuns. Prin legarea la ATR şi blocarea semnalului mediat de acesta este oprită proliferarea tumorală. Într-un prim trial clinic au fost incluşi 143 pacienţi cu tumori solide avansate ce prezentau diverse deleţii putative în gene ce codifică pentru factorii implicaţi în repararea ADN. Ei au primit minim o doză de Elimusertib. Un alt grup de 32 pacienţi cu tumori în care s-au identificat variante mutante ale proteinei ATM, au beneficiat de escaladarea dozei. Cele mai frecvente efecte adverse observate au fost anemia (65,7%) şi neutropenia (47,6%), dar s-au remis facil prin diverse intervenţii de reducere a dozei sau alternare a programului de tratament.

Cea mai bună opţiune a fost cea cu 3 zile de tratament consecutiv, urmate de 11 zile fără. Elimusertib s-a dovedit eficient în controlul bolii pe o perioadă de 16 săptămâni în 35% din cazuri. S-a observat un răspuns durabil (>6 luni) la 27,8% din pacientele cu cancer ovarian avansat, inclusiv cazurile rezistente la terapiile cu compuşi pe bază de platină sau care au primit anterior inhibitori de PARP. Se investighează mai departe posibilitatea de a combina Elimusertib cu Niraparib (inhibitor de PARP-1) şi Pembrolizumab (inhibitor de PD-1). Şi noua generaţie de inhibitori PARP-1 îşi dovedeşte eficienţa.

Rezultatele din faza I/Iia a trialului PETRA arată că AZD5305 este mai ţintit şi are un profil farmacokinetic mai bun. Iniţial au apărut inhibitorii comuni PARP-1 şi PARP-2, însă în prezent se consideră că e nevoie numai de inhibiţia PARP-1 pentru a distruge celule tumorale cu anomalii apărute în timpul recombinării omoloage. În acest studiu au fost integraţi 61 pacienţi cu tumori de sân, ovariene, prostatice şi pancreatice ce aveau mutaţii somatice sau germinale în gene precum BRCA1/2, PALB 2, RAD51 C/D. 10 dintre ei au avut răspuns parţial şi 11 au avut răspuns durabil, iar principalele efecte adverse au fost tot anemia şi neutropenia, dar în procente mai scăzute. Compusul şi-a atins ţintele farmacodinamice în toate dozele în care a fost administrat şi nu s-a raportat o eventuală doză toxică.

sursa: News Medical