Scăderea vârstei bioenergetice poate ajuta la combaterea bolii Alzheimer

Un studiu realizat pe date provenite de la peste 9000 de participanți a explorat legătura dintre capacitatea bioenergetică individuală și riscul de a dezvolta boala Alzheimer. Cercetarea a fost publicată recent și s-a concentrat în principal pe profilurile acilcarnitinelor din sânge, folosite ca indicatori ai funcției mitocondriale și ai posibilei „rezerve metabolice” care poate conferi reziliență în fața patologiei Alzheimer.
Disfuncția energetică reprezintă un aspect central în boala Alzheimer, fiind observată cu mulți ani înainte de debutul simptomatic al demenței. Studii anterioare au demonstrat:

• Hiper- sau hipometabolismul la nivel cerebral și legătura cu scăderea consumului de glucoză (prin PET-FDG) în stadii precoce de Alzheimer.
• Asocierea patologiei Alzheimer cu afecțiuni metabolice precum diabetul zaharat de tip 2 și obezitatea, sugerând un rol important al bioenergeticii în declanșarea și progresia bolii.
• Rolul mitocondriilor în menținerea homeostaziei energetice și în reglarea integrității celulare. Studiile s-au concentrat tot mai mult pe modul în care disfuncția mitocondrială contribuie la demență.
• Acilcarnitinele reprezintă un indicator cheie al activității de β-oxidare și al metabolismului aminoacizilor; în diverse boli metabolice și neurodegenerative s-a constatat modificarea specifică a nivelurilor lor serice.

Ideea principală care derivă din literatura existentă este aceea că reziliența la boala Alzheimer ar putea fi susținută de o „capacitate bioenergetică” - un fel de rezervă metabolică ce întârzie instalarea simptomelor chiar și atunci când alte modificări patologice (de exemplu, depuneri de amiloid) au început deja să apară.

Despre studiu

În acest studiu, cercetătorii de la Weill Cornell Medicine au examinat date de la mai mult de 9000 de participanți, provenind din multiple cohorte, inclusiv cele din consorțiul Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) și alte studii de lungă durată (KORA, AGES-RS, ROS/MAP).

Metodologie și participanți

• S-au analizat profilurile a 23 de acilcarnitine din sânge, măsurate în condiții de post peste noapte, pentru a reduce impactul alimentației recente asupra metabolismului glucidic și pentru a evidenția mai clar traseul metabolic bazat pe acizi grași și aminoacizi.
• Ca parametri clinici, au fost integrate date despre vârsta cronologică, scoruri cognitive (ADAS-Cog 13, MMSE, teste executive și de memorie), niveluri ale biomarkerilor Alzheimer (Aβ1-42, p-tau în LCR, FDG-PET) și diagnostic clinic (normal cognitiv, MCI sau Alzheimer).
• Au fost luați în considerare factori genetici (SNP-uri asociate cu niveluri de acilcarnitine), în special variante care influențează succinilcarnitina și pot afecta indirect ciclul TCA sau oxidarea aminoacizilor.
• S-au folosit diverse tehnici statistice: i) clustering ierarhic (Subgroup Identification - SGI) pentru a împărți participanții pe baza profilurilor de acilcarnitine; ii) modele de regresie pentru a crea scorul de „vârstă bioenergetică”; iii) analize longitudinale pentru a prezice rata declinului cognitiv; iv) simulări de trialuri clinice inspirate de protocolul lecanemab.

Definirea și interpretarea „vârstei bioenergetice”

Cercetătorii au elaborat un model prin care, pe baza concentrațiilor de acilcarnitine la indivizi aparent sănătoși (cohorta KORA), au estimat o „vârstă bioenergetică”. Valorile individuale pot să difere semnificativ față de vârsta cronologică, sugerând o mai bună (vârstă bioenergetică < vârsta reală) sau mai redusă (vârstă bioenergetică > vârsta reală) capacitate de a genera și utiliza eficient energia la nivel celular.

Rezultate

1. Subgrupuri distincte asociate cu biomarkerii Alzheimer

• În cadrul ADNI, au fost identificați doi clustere majore (denumite clusterul 2 și clusterul 3) care difereau semnificativ în ceea ce privește nivelurile de p-tau (în LCR), absorbția glucozei cerebrale (FDG-PET) și scorurile ADAS-Cog 13.
• Clusterul 2 (mai „tânăr” din punct de vedere bioenergetic) a arătat o progresie mai lentă a bolii, cu scoruri cognitive mai bune, valori mai scăzute de p-tau și metabolism cerebral mai aproape de normal.
• În schimb, clusterul 3 prezenta markeri mai avansați de neurodegenerare și un declin cognitiv mai rapid.
• Factorii genetici au explicat doar o parte mică din variațiile observate, cu excepția unei interacțiuni (epistazie) între două SNP-uri (rs17806888 și rs924135), care influențează metabolismul succinilcarnitinei (relevant pentru ciclul TCA și metabolismul aminoacizilor). Această interacțiune explica aproximativ 32% din diferențierea inițială între cele două clustere mari.

2. Vârsta bioenergetică și asocierea cu severitatea clinică

• Au fost observate diferențe clare între vârsta bioenergetică și cea cronologică: la indivizii din subgrupuri cu mai puțină patologie Alzheimer, vârsta bioenergetică era semnificativ mai mică decât cea reală.
• O vârstă bioenergetică mai mică s-a corelat cu valori mai bune pentru biomarkeri (p-tau, FDG-PET), cogniție și rate mai lente de declin cognitiv.
• Valorile crescute de acilcarnitine cu lanț mediu și lung - marcând o posibilă disfuncție a β-oxidării - au fost asociate cu un declin cognitiv accelerat și un nivel bioenergetic scăzut.

3. Predicția ratei de declin cognitiv

• În analizele longitudinale (pe o perioadă de până la 5 ani în ADNI și 13 ani în ROS/MAP), persoanele cu o vârstă bioenergetică mică și cu genotipuri favorabile legate de succinilcarnitină au prezentat cea mai mică rată de declin cognitiv.
• În schimb, aceia cu vârstă bioenergetică crescută au cunoscut o deteriorare cognitivă semnificativ mai rapidă, indiferent de alți factori de risc (inclusiv APOE ε4).

4. Simularea unui trial clinic

• Autorii au comparat efectul ipotetic al „îmbunătățirii” vârstei bioenergetice (de exemplu, prin dietă și exercițiu) cu efectul administrării lecanemab (un anticorp anti-amiloid). Au selectat printr-un proces asemănător cu designul unui RCT, un grup cu vârsta bioenergetică foarte scăzută (tratament) vs. un grup cu vârsta bioenergetică foarte ridicată (control), evaluând CDR-SB, ADAS-Cog 13, MMSE, FAQ la interval de 18 luni.
• Deși numărul de participanți a fost mai mic comparativ cu trialul lecanemab, diferențele estimate între grupul „tratament” (vârstă bioenergetică mică) și „control” (vârstă bioenergetică mare) au fost statistice și comparabile ca mărime cu efectele observate pentru anticorpii anti-amiloid.

Concluzie

Studiul evidențiază faptul că nivelul bioenergetic măsurat prin profiluri de acilcarnitine pe nemâncate poate oferi o perspectivă integratoare asupra rezilienței individuale la boala Alzheimer. Rezultatele sugerează:

• Un potențial rol terapeutic al intervențiilor care să îmbunătățească eficiența oxidării acizilor grași și să scadă vârsta bioenergetică (ex. diete sărace în carbohidrați, exerciții fizice, agenți medicamentoși ca Metformin).
• Posibilitatea monitorizării vârstei bioenergetice ca indicator de răspuns la astfel de intervenții, cu ajutorul analizelor rapide de acilcarnitine (inclusiv prin spoturi de sânge uscat).
• Factorul genetic există, dar influențează mai degrabă rutele aminoacizilor și ciclul TCA; în schimb, pare mult mai ușor de modificat ruta β-oxidării, explicând de ce majoritatea variațiilor între participanți a ținut de factorii modificați prin stil de viață.

Astfel, conceptul de „capacitate bioenergetică” se profilează ca un rezervor metabolic ce poate conferi reziliență împotriva progresiei bolii Alzheimer, oferind o nouă direcție de cercetare și posibile oportunități pentru intervenții timpurii.