Rolul profilurilor metabolice în predicția îmbătrânirii și a sănătății

Într-un studiu recent publicat în revista Science Advances, o echipă de cercetători de la King’s College London a investigat modul în care „ceasurile metabolice” (metabolomic aging clocks) pot diferenția îmbătrânirea biologică de cea cronologică și pot prezice starea de sănătate și riscul de mortalitate. Autorii au folosit metode de învățare automată aplicate unui volum mare de date despre metaboliții plasmatici ai participanților din studiul U.K. Biobank, urmărind să valideze acuratețea, robustețea și relevanța acestor modele dincolo de simpla măsurare a vârstei cronologice.

Contextul biologic al îmbătrânirii

• Îmbătrânirea biologică nu se suprapune perfect cu îmbătrânirea cronologică. Persoane de aceeași vârstă pot prezenta diferențe semnificative în sănătate și risc de boli asociate îmbătrânirii.
• Dezvoltarea tehnologiilor de tip omics (inclusiv metabolomică) a permis o evaluare mai fidelă a stării fiziologice. Metaboliții (moleculele mici rezultate din procesele metabolice) sunt markeri sensibili, asociind frecvent anumite profiluri cu îmbătrânirea și riscul de boli.
• Ceasurile biologice bazate pe semnături moleculare (epigenetice, transcriptomice, metabolice) au căpătat atenție în ultimul deceniu. În cazul metabolomic, provocarea rămâne să se identifice cele mai predictive subseturi de metaboliți și cele mai adecvate algoritme de învățare automată.

Metode și date obiective

Populația și criteriile de includere:
– Studiul a cuprins 225.212 participanți cu vârste între 37 și 73 de ani, selectați din U.K. Biobank.
– S-au exclus persoanele însărcinate, cele cu date biologice neconcludente sau valori metabolice considerate extreme.

Tehnica de măsurare:
– Analizele au fost realizate prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (NMR), obținându-se 168 de metaboliți majori (lipide, aminoacizi, produși ai glicolizei etc.).

Modele de învățare automată:
– Au fost testate 17 algoritmi, printre care regresie liniară, modele arbori de decizie (de exemplu, random forest), metode combinate (ensemble) și modele de tip Cubist.
– S-a folosit o validare încrucișată ierarhizată (nested cross-validation) pentru a evalua corect performanțele modelelor și a evita supraînvățarea.
– S-au aplicat corecții statistice pentru a îndepărta erorile sistematice și pentru a obține o estimare cât mai precisă a vârstei biologice.

Rezultate principale

• Performanța modelelor:

– Modelul Cubist a obținut cea mai mică eroare medie absolută (MAE = 5,31 ani), depășind alte tehnici precum multivariate adaptive regression splines (MAE = 6,36 ani).
– După ajustările suplimentare de corecție, estimarea vârstei biologice a devenit și mai fidelă, în special pentru persoanele mai tinere și pentru cele mai în vârstă.

• MileAge delta (diferența dintre vârsta estimată de model și vârsta cronologică):

– O diferență pozitivă (vârsta biologică mai mare decât cea cronologică) s-a asociat cu fragilitate (frailty), telomeri mai scurți, morbiditate crescută și risc mai ridicat de mortalitate.
– Pentru fiecare an în plus de MileAge delta, studiul a indicat o creștere cu aproximativ 4% a riscului de deces (all-cause mortality). În situațiile extreme, hazard ratio a depășit valoarea de 1,5.
– O MileAge delta mai mare a fost corelată, de asemenea, cu autoevaluări negative privind sănătatea și cu afecțiuni cronice.

• Relevanța pentru alți markeri de îmbătrânire:

– Persoanele cu MileAge delta mare prezentau o fragilitate echivalentă cu cea a unor indivizi cu până la 18 ani mai în vârstă, conform scorurilor de frailty index.
– Femeile au avut, în medie, valori MileAge delta ușor mai mari decât bărbații, indiferent de algoritmul folosit.
– Vârsta biologică inferioară (MileAge delta negativ) nu a însemnat în toate cazurile o stare de sănătate mai bună, subliniind complexitatea procesului de îmbătrânire.

Concluzii și implicații

• Ceasurile metabolice, dezvoltate prin învățare automată, pot oferi o perspectivă mai nuanțată asupra riscului de boală și mortalitate decât simpla vârstă cronologică.
• Modelul Cubist s-a dovedit cel mai performant, punând în evidență utilitatea tehnicilor bazate pe reguli pentru interpretarea și predicția îmbătrânirii biologice.
• MileAge delta s-a confirmat ca un indicator valoros al îmbătrânirii accelerate și al stării de sănătate suboptime, cu aplicabilitate potențială în programele de screening și prevenție.
• Sunt necesare studii longitudinale cu populații diversificate, pentru a generaliza și mai bine concluziile și pentru a valida utilitatea acestor ceasuri metabolice în practica clinică.

Semnificație și perspective viitoare

Descoperirile sugerează că profilurile metabolice pot fi integrate în strategii de medicină personalizată, pentru a identifica din timp persoanele la risc crescut de boli asociate îmbătrânirii. Prin includerea acestor predicții în dosarele medicale, medicii ar putea propune intervenții personalizate (schimbări de stil de viață, monitorizare mai frecventă) menite să reducă morbiditatea și mortalitatea. În viitor, integrarea cu alți markeri omics (epigenetică, proteomică) ar putea consolida și mai mult acuratețea evaluărilor asupra vârstei biologice.