Noi perspective în tratamentul glioblastomului: atacarea tumorilor cerebrale din multiple unghiuri

Glioblastomul este cea mai agresivă tumoră cerebrală primară la adulți, cu o supraviețuire mediană de 15 luni, evidențiind nevoia urgentă de tratamente inovatoare. Studiul de față explorează o strategie nouă bazată pe celule T modificate cu receptori antigenici himerici (CAR T), combinate cu un mecanism paracrin pentru blocarea CD47, un punct de control imun care ajută tumorile să scape de fagocitoză.

Principalele provocări abordate

1. Heterogenitatea antigenică: antigenul EGFRvIII, specific tumorilor și prezent în aproximativ 40% din cazurile de glioblastom, este exprimat neuniform, favorizând evadarea tumorală.
2. Micro-mediul tumoral imunodepresiv (iTME): macrofagele și microglia asociate gliomului (GAM) sunt modulate de axa CD47-SIRPα, împiedicând fagocitoza tumorilor.

Strategia terapeutică

Cercetătorii au dezvoltat o generație avansată de celule CAR T anti-EGFRvIII care secretă continuu o proteină derivată din SIRPγ (SGRP), cu afinitate crescută pentru CD47. Aceasta:

• blochează axa CD47-SIRPα, restabilind funcția fagocitară a GAM;
• îmbunătățește eficiența terapiei CAR T, vizând atât celulele tumorale EGFRvIII-pozitive, cât și cele vecine antigen-negative.

Rezultate cheie

1. Eficacitate in vitro  

Celulele CAR T care secretă SGRP au menținut capacitatea citotoxică împotriva celulelor tumorale EGFRvIII+ fără a afecta alte funcții esențiale ale celulelor T.

2. Eficacitate in vivo  

În modelele murine cu glioblastom:

• 94,7% dintre animale au supraviețuit după tratamentul cu CAR T-SGRP, comparativ cu doar 20% pentru terapia CAR T convențională.
• Tumorile antigen-negative au fost eliminate eficient, sugerând un efect indirect prin reprogramarea celulelor GAM în fagocite active.

3. Siguranță  

Terapia nu a indus toxicitate sistemică (ex. inflamație excesivă, toxicitate hematologică) și a fost bine tolerată local.

4. Perspective suplimentare  

CCL3, o chemokină implicată în recrutarea celulelor imune, a fost semnificativ crescută în plasma animalelor tratate, sugerând o activare sistemică benefică a răspunsului imun.

Implicații și direcții viitoare

• Tratamentul glioblastomului și altor tumori solide: combinația între terapia CAR T și modularea locală a iTME reprezintă o abordare promițătoare pentru tumorile caracterizate prin heterogenitate antigenică și imunosupresie locală.
• Personalizarea terapiilor: antigeni suplimentari ar putea fi vizați pentru a extinde aplicabilitatea acestei strategii la alte tipuri de cancer.

Acest studiu demonstrează că blocarea locală și susținută a CD47 poate îmbunătăți semnificativ eficacitatea terapiilor CAR T, oferind o nouă speranță pentru tratamentele glioblastomului.

sursa: Science Daily
foto: Imagine microscopică a secțiunilor transversale de țesut ale unui creier de șoarece cu glioblastom. Celulele tumorale sunt prezentate cu turcoaz, celulele CAR-T injectate în tumoare în galben și celulele imune (macrofage și microglia) adiacente tumorii în roz. Image: University of Basel, Tomás A. Martins