Metodă inovatoare de dezactivare a genelor a redus colesterolul la șoareci pe o perioadă de un an

Un studiu recent publicat în revista Nature explorează editarea epigenetică, o metodă promițătoare pentru tratarea tulburărilor genetice, care permite dezactivarea genelor fără a modifica secvența primară de ADN. Aceasta implică utilizarea editorilor cu domenii efectoare derivate din represori transcripționali naturali, țintiți către domenii de legare a ADN-ului programabile, cum ar fi proteinele zinc-finger (ZFPs) și efectoarele asemănătoare activatorilor transcripționali (TALEs).
Cercetătorii au dezvoltat represori transcripționali inginerizați care includ domeniul catalitic al enzimei de novo DNA-metiltransferază A (DNMT3A) și cofactorul său DNMT3A-like, capabili să tacă în mod specific și durabil genele endogene.

În acest studiu, s-a investigat dacă expresia tranzitorie a represorilor transcripționali inginerizați in vivo poate induce dezactivarea genică susținută, țintind gena Pcsk9 la șoareci. Gena Pcsk9 promovează degradarea receptorului de lipoproteine cu densitate scăzută pe membrana plasmatică a hepatocitelor, controlând astfel nivelurile de colesterol circulant.

Rezultatele au arătat că ZFPs au fost selectate ca platforma de domeniu de legare a ADN-ului programabil care a realizat cel mai eficient dezactivarea epigenetică a genei Pcsk9 la șoareci. O singură administrare a mRNA editorului în nanoparticule lipidice a redus la jumătate nivelurile proteinei PCSK9 în plasmă, efect menținut aproape un an.

Chiar și după regenerarea forțată a ficatului prin hepatectomie parțială, dezactivarea genei Pcsk9 și marcajele epigenetice represive au persistat, indicând că starea epigenetică instalată de represorul transcripțional inginerizat era ereditară. Represorul transcripțional inginerizat evoluat, denumit EvoETR, a demonstrat o specificitate ridicată, iar reducerile nivelurilor de proteine PCSK9 circulante au fost comparabile cu rezultatele metodelor convenționale de editare genetică.

Comparativ cu interferența ARN (RNAi), această metodă de dezactivare genică a fost mai eficientă și sustenabilă, necesitând o singură administrare pentru un efect pe durata unui an, în timp ce RNAi necesita administrări multiple. Utilizarea EvoETR a avut avantajul suplimentar de a nu induce rupturi de ADN, spre deosebire de alte metode de editare genomică, prevenind genotoxicitatea.

Concluziile studiului subliniază potențialul aplicațiilor terapeutice in vivo ale dezactivării epigenetice, demonstrând că utilizarea combinației de represori transcripționali inginerizați, în special EvoETR simplificat, a tăcut cu succes gena Pcsk9 la șoareci și a redus nivelurile plasmatice circulante ale proteinei PCSK9 pentru aproape un an, ocolind procesul genotoxic necesar în alte metode de editare genetică.

sursa: News Medical