Mecanismul central al inflamației, decodificat

Un studiu publicat în jurnalul Nature Communications explorează formarea porilor proteinei Gasdermin D (GSDMD) și modul în care nanocorpii antagoniști pot inhiba acest proces, oferind o nouă strategie terapeutică împotriva inflamației mediate de moartea celulară prin piroptoză. GSDMD este esențială în calea inflamazomală, conducând la perforarea membranei plasmatice și declanșând piroptoza, o formă de moarte celulară inflamatorie.
Piroptoza este activată prin complexe inflamatorii denumite inflamazomi, iar GSDMD este responsabilă pentru formarea porilor în membrana celulară, eliberând citokinele pro-inflamatorii IL-1β și IL-18. După activarea caspazei-1, GSDMD este scindată, permițând domeniului său N-terminal (GSDMDNT) să formeze pori în membrană, provocând ulterior liza celulei și agravând inflamația.

Metodologie și identificarea nanocorpilor GSDMD

Cercetătorii au generat nanocorpi antagoniști împotriva GSDMD pentru a studia formarea porilor în celule vii. Nanocorpii sunt fragmente de anticorpi de dimensiuni mici, derivate din camelide, cu o specificitate și funcționalitate ridicată în interiorul celulelor. S-au identificat două nanocorpi (VHHGSDMD-1 și VHHGSDMD-2) care au blocat oligomerizarea GSDMDNT, inhibând piroptoza și eliberarea IL-1β.

Rezultate

Nanocorpii antagoniști au inhibat eficient formarea porilor GSDMD, fără a împiedica asocierea acestuia cu membrana plasmatică. Acest lucru sugerează că GSDMDNT poate insera în membrană ca monomer, iar oligomerizarea ulterioară este necesară pentru formarea porilor. Inhibarea oligomerizării a prevenit moartea inflamatorie a celulelor, indicând un potențial terapeutic semnificativ pentru tratarea bolilor inflamatorii și autoimune.

Aplicații terapeutice

Nanocorpii administrați extracelular au redus semnificativ piroptoza și eliberarea IL-1β în macrofagele umane primare. Aceste rezultate sugerează că nanocorpii ar putea avea aplicații terapeutice în prevenirea inflamațiilor excesive asociate cu infecțiile, bolile autoimune și neurodegenerative.

Concluzii

Nanocorpii antagoniști oferă o modalitate promițătoare de a inhiba piroptoza prin blocarea oligomerizării GSDMD, oferind nu doar perspective noi asupra mecanismului de formare a porilor GSDMD, ci și un potențial tratament inovator pentru afecțiuni inflamatorii.

sursa: Science Daily