Incapacitatea celulelor de a recicla grăsimile prevestește apariția bolii

Lizozomii au un rol critic în procesarea și reciclarea mai multor tipuri de macromolecule, inclusiv grăsimi. Dacă acest proces nu se desfășoară adecvat, apare acumularea de deșeuri lipidice, conducând la diverse boli, cunoscute sub numele de boli de stocare lizozomală (LSD). Aceste tulburări rare sunt cauzate de anomalii ale enzimelor sau transportorilor prezenți în lizozomi, ceea ce duce la acumularea patologică a substanțelor nedigerate. Mecanisme similare de disfuncție lizozomală au fost asociate și cu patologii neurodegenerative, precum boala Parkinson și boala Alzheimer.
O echipă de cercetători de la Yong Loo Lin School of Medicine din cadrul Universității Naționale din Singapore (NUS Medicine) a descoperit mecanisme esențiale prin care celulele noastre reușesc să reutilizeze moleculele de grăsime și astfel să-și mențină sănătatea. Lucrarea lor, publicată în Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), se concentrează asupra unui transportor proteic numit Spinster homolog 1 (Spns1), care facilitează evacuarea grăsimilor din compartimentele de reciclare celulară (lizozomi).

Principalele căi de transport către lizozom

Pentru a ajunge la lizozomi, grăsimile și alte particule pot fi aduse prin:

• Endocitoză: celula capturează materiale din exterior și le livrează către lizozomi pentru degradare.
• Fagocitoză: celulele imune (de exemplu, macrofagele) „înghit” resturile celulare sau microorganismele mari, apoi le transportă spre lizozomi.
• Autofagie: celula își „curăță” componentele proprii deteriorate (mitocondrii vechi, fragmente proteice) și le transportă printr-un autofagozom până la lizozomi, unde sunt reciclate.

După descompunere, grăsimile rezultate (fosfolipide, sfingolipide etc.) pot fi refolosite pentru repararea membranelor, producerea de energie sau reglarea comunicării dintre celule prin intermediul unor molecule semnal, precum sfingosina-1-fosfat (S1P).

Despre studiul actual

Rolul lui Spns1 în „reciclarea” grăsimilor

Studiul NUS Medicine arată că Spns1 este un „portar” care reglează fluxul lizofosfolipidelor din lizozom spre restul celulei. Dacă acest transportor nu funcționează, resturile grase nu pot fi evacuate, iar celula se încarcă cu deșeuri toxice, fenomen caracteristic mai multor boli ereditare și degenerative.

O lucrare anterioară a aceleiași echipe relevase că deficiențele de Spns1 conduc la boli de stocare lizozomală, cu manifestări similare unor patologii precum Gaucher, Tay-Sachs, Niemann-Pick sau Pompe. Studiul actual a extins aceste observații, concentrându-se pe modul în care Spns1 interacționează cu lizofosfatidilcolina (LPC), una dintre grupele-cheie de lipide reciclate în lizozomi.

Tehnici de cercetare și colaborări

Pentru a descifra structura complexă a proteinei Spns1, echipa de la NUS Medicine a colaborat cu cercetători de la University of Texas Southwestern Medical Center (UTSW). Au fost folosite:

• Microscopia crioelectronică (cryo-EM) - o tehnologie care permite vizualizarea precisă a proteinelor la nivel atomic.
• Analize funcționale și simulări de dinamică moleculară - pentru a determina exact cum este transportată LPC în interiorul și în afara lizozomului.

Astfel, cercetătorii au putut observa modul în care Spns1 se deschide spre cavitatea lizozomului pentru a prelua grăsimile și cum își schimbă conformația pentru a le transfera spre citozol.

Rezultate și implicații

Mecanismul de funcționare al Spns1

Studiul a scos în evidență trei aspecte fundamentale:

• Spns1 este un transportor-poarta: poate „deschide” și „închide” calea de ieșire a grăsimilor din lizozom, în funcție de semnalele primite din mediu.
• Rolul semnalelor de pH: Spns1 detectează micile fluctuații de pH din lizozom și își ajustează conformația (deschiderea/închiderea) în consecință. Autorii au identificat o rețea de cinci reziduuri aminoacidice esențiale în acest proces de „monitorizare” a protonilor.
• Mutanții Spns1: atunci când apar mutații în zonele-cheie ale proteinei, transportul lipidic este perturbat, favorizând acumularea de reziduuri lipidice și declanșarea unor boli de stocare lizozomală.

Contribuția la dezvoltarea tratamentelor viitoare

Prin descrierea în detaliu a structurii Spns1 și a modului în care acesta interacționează cu anumite lipide, cercetătorii pot identifica potențiale căi de a modula activitatea transportorului. Astfel:

• Medicamente țintite: mici molecule capabile să amplifice sau să inhibe selectiv Spns1, permițând un control mai bun al reciclării grăsimilor și prevenirea acumulărilor dăunătoare.
• Înțelegerea bolilor rare: datele obținute pot sprijini realizarea de diagnostice genetice mai fine și a unor terapii personalizate pentru pacienții cu mutații Spns1.
• Extinderea în afecțiuni neurodegenerative: mecanismele identificate ar putea avea aplicații inclusiv în bolile neurodegenerative asociate cu disfuncții lizozomale, precum Alzheimer sau Parkinson.

Concluzii

Rezultatele studiului aduc o nouă perspectivă asupra manierei în care celulele își gestionează eficient conținutul lipidic și previn acumulările toxice. Confirmând că Spns1 este un factor esențial în transportul și refolosirea grăsimilor, cercetarea oferă indicii despre modul în care pot fi abordate terapeutic anumite forme de boală de stocare lizozomală. În plus, înțelegerea mecanismului la nivel atomic deschide ușa spre dezvoltarea unor terapii țintite, menite să compenseze sau să corecteze deficiențele de transport și să îmbunătățească perspectivele pacienților cu aceste boli rare sau cu alte afecțiuni lizozomale.