Factori de rejuvenare cerebrală la adulții cu boli neurodegenerative genetice și sporadice

Un studiu publicat în Brain Communications la 15 ianuarie 2025 și realizat de un consorțiu de cercetători internaționali coordonați de Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute, University of Cambridge, și Barts Cancer Institute a investigat relevanța clinică a unor factori de rejuvenare cerebrală identificați în experimente preclinice. Studiul se axează pe adulți afectați de forme genetice de demență frontotemporală (DFT) și boală Alzheimer (BA) sporadică. Rezultatele oferă noi perspective asupra îmbătrânirii cerebrale și deschid calea pentru strategii terapeutice bazate pe biomarkeri.

Vârsta este principalul factor de risc pentru demență, cu o creștere exponențială a prevalenței între 65 și peste 85 de ani. Deși terapiile specifice pentru proteine patologice sunt în curs de dezvoltare, majoritatea cazurilor de demență prezintă multiple copatologii. Experimentele de schimb de sânge heterocronic la șoareci au demonstrat că factorii de sânge legați de vârstă pot avea efecte „pro-îmbătrânire” sau „pro-tinerețe” asupra creierului. Totuși, relevanța acestor descoperiri pentru oameni și efectele combinate ale acestor factori rămân neclare. Studiul investighează cinci factori de rejuvenare cerebrală identificați anterior la pacienți cu demență frontotemporală (DFT) genetică și boală Alzheimer (BA) sporadică, evaluând relevanța lor clinică.

Metode

• Cohorte Studiate:

  • Demență frontotemporală (DFT):
    • 100 purtători ai mutațiilor genetice autosomal dominante (C9orf72: 43%, GRN: 24%, MAPT: 33%).
    • 62 non-purtători.
  • Boală Alzheimer (BA):
    • 35 pacienți cu BA sporadică.
    • 56 controale.

• Evaluări:

  • Analiza lichidului cefalorahidian (LCR) pentru cinci proteine:
    • Factori „pro-îmbătrânire”: CCL2, CCL11, beta-2-microglobulină (B2M).
    • Factori „pro-tinerețe”: CSF2 (factor stimulator de colonii 2), osteocalcin (BGLAP).
  • Măsurători clinice:
    • Teste cognitive și funcționale.
    • Nivelurile de neurofilament ușor (NfL) în plasmă, un biomarker pentru neurodegenerare.

• Metodologie:

  • Modele liniare ajustate pentru vârstă, sex și alte variabile relevante.
  • Evaluare longitudinală pentru cohorta DFT (medie: 3 ani).
  • Analiză transversală pentru cohorta BA.

Rezultate

• Corelația Factorilor Cu Declinele Clinice:

  • DFT Genetică:
    • Nivelurile mai mari de factori „pro-tinerețe” în LCR au prezis un declin mai lent în funcție cognitivă și funcțională.
    • Efectele protectoare au fost similare pentru toate genotipurile (C9orf72, GRN, MAPT).
  • BA Sporadică:
    • Nivelurile ridicate ale factorilor de rejuvenare au fost asociate cu rezultate mai bune la nivel cognitiv și funcțional, precum și cu niveluri mai scăzute de NfL.

• Analize Transdiagnostice:

  • Asocieri similare între factorii de rejuvenare și progresia clinică în ambele cohorte, sugerând relevanță transdiagnostică.

• Proteine Individuale:

  • CCL11 și CCL2: Corelate cu efecte pro-îmbătrânire.
  • CSF2 și BGLAP: Asociate cu protecție împotriva declinului cognitiv și neurodegenerativ.

Discuții

• Relevanța Clinică:

  • Factorii sistemici legați de îmbătrânirea cerebrală, identificați la șoareci, au relevanță pentru progresia clinică în demențele umane.
  • Protecția oferită de acești factori poate fi mai evidentă la indivizii cu risc genetic crescut sau în prezența patologiilor neurodegenerative.

• Mecanisme Biologice:

  • Rolul Sistemului Imun:
    • Majoritatea factorilor sunt implicați în funcțiile imune, inclusiv stimularea monocitelor și granulocitelor (CSF2) sau prezentarea antigenelor (B2M).
  • Interacțiuni Os-Creier:
    • BGLAP (osteocalcin) leagă sănătatea oaselor de funcțiile cerebrale, susținând axa periferie-creier.

• Implicarea În Terapie:

  • Studiile clinice recente sugerează că tratamentele care vizează CSF2, cum ar fi sargramostimul, pot fi eficiente în BA.
  • Factorii de rejuvenare pot completa terapiile care vizează proteinele patologice specifice, oferind o abordare combinată pentru prevenirea și tratarea demenței.

• Limitări:

  • Studiul nu include confirmarea autopsiei pentru etiologia neurodegenerativă.
  • Relația cauzală nu poate fi determinată din aceste date observaționale.
  • Este necesară validarea rezultatelor în cohorte independente.

Concluzii

Studiul identifică cinci factori de rejuvenare cerebrală ca markeri transdiagnostici pentru progresia demenței. Acești factori oferă o oportunitate unică de a înțelege mai bine mecanismele îmbătrânirii cerebrale și de a dezvolta tratamente personalizate. Aplicarea combinată a acestor factori în cadrul tratamentelor pentru demență ar putea reprezenta o paradigmă nouă în prevenirea și gestionarea bolilor neurodegenerative.