Dezvăluirea misterului leziunilor hepatice induse de medicamente

O nouă cercetare s-a concentrat pe rolul feroptozei, un tip distinct de moarte celulară dependentă de fier și peroxidarea lipidelor, în mecanismele de vătămare hepatică induse de medicamente cu toxicitate intrinsecă, în special de acetaminofen (APAP). În plus, autorii evaluează relevanța acestei căi în contextul altor agenți terapeutici care pot provoca leziuni hepatice, luând în considerare atât datele istorice, cât și studiile recente.

Context și clasificarea leziunilor hepatice induse de medicamente

Leziunile hepatice induse de medicamente pot fi împărțite în două categorii:  

• Toxicitate intrinsecă: asociată cu un mecanism de acțiune previzibil, dependent de doză, exemplificat prin supradozajul cu acetaminofen.  
• Toxicitate idiosincrazică: apare la un subset mic de pacienți tratați cu doze terapeutice, mecanismele fiind mai puțin clare și adesea implicând sistemul imun adaptativ.

Deși mecanismele morții celulare în toxicitatea idiosincrazică nu sunt pe deplin înțelese, modelul de toxicitate cu acetaminofen este cunoscut de decenii, fiind un exemplu clasic de toxicitate intrinsecă investigat atât în studii clinice, cât și experimentale (șoareci in vivo, hepatocite primare de șoarece).

Mecanismele morții celulare în toxicitatea cu acetaminofen

La doze terapeutice, acetaminofenul este sigur și eficient, însă la supradozaj apar leziuni hepatice severe. Mecanismul principal implică:  

• Formarea metabolitului reactiv N-acetil-p-benzochinonimină (NAPQI) prin citocrom P450 2E1.  
• Epuizarea glutationului hepatic și formarea de aducte proteice, în special în mitocondrii.  
• Declanșarea stresului oxidativ mitocondrial, amplificată prin activarea c-Jun kinazei N-terminale (JNK).  
• Deschiderea porilor de tranziție în mitocondrii, eliberarea proteinelor mitocondriale cu acțiune endonucleazică (endonucleaza G) și fragmentarea ADN-ului nuclear.  
• Necroza oncotica drept mod final de moarte celulară, nu apoptoza, în pofida unor suprapuneri mecanistice (translocarea Bax și Bid la mitocondrii, eliberare de citocrom c, fragmentare ADN).

Inițial, studiile s-au concentrat pe diferențierea între necroză și apoptoză. Ulterior, atenția s-a mutat pe diverse tipuri de necroză controlată, precum necroptoza, piroptoza și feroptoza. În ultimii ani, feroptoza a fost sugerată ca o posibilă cale de moarte celulară în toxicitatea cu acetaminofen, însă această ipoteză este evaluată critic în studiul de față, în lumina dovezilor experimentale și a semnelor clinice.

Ferroptoza: definiție și condiții necesare

Ferroptoza este un tip unic de moarte celulară, distinct de apoptoză și necroză, caracterizată prin:  

• Epuizarea capacității de reparare a peroxizilor lipidici prin glutation peroxidaza 4 (GPx4).  
• Prezența fierului reactiv (feros) care promovează reacții radicalice.  
• Oxidarea fosfolipidelor cu acizi grași polinesaturați (PUFA).

Acest concept a fost dezvoltat în studii pe linii celulare de fibrosarcom cu mutații RAS, sensibile la compuși care declanșează feroptoza (erastin, RSL3). În aceste sisteme, inhibarea transportului de cistină (prin blocarea sistemului Xc-), epuizarea glutationului și stresul oxidativ independet mitocondrial duc la peroxidarea lipidelor și moarte celulară. Deși aceste descoperiri au impulsionat ideea feroptozei, rămâne o întrebare deschisă dacă același mecanism se aplică și în celulele hepatice normale, cu sisteme antioxidante complexe.

Rolul peroxidării lipidice și al fierului în toxicitatea hepatică

Peroxidarea lipidică (LPO) este o reacție radicalică auto-întreținută care poate duce la alterarea permeabilității membranelor, disfuncție mitocondrială și moarte celulară. În modelele experimentale vechi s-a observat că, pentru a provoca leziuni severe hepatocelulare prin LPO, este necesară o creștere foarte mare (de 10 până la 50 de ori) a markerilor de peroxidare, cum ar fi produșii de oxidare a acizilor grași polinesaturați.

La acetaminofen, în condiții normale, LPO este minimă. Studiile inițiale care sugerau LPO masivă și feroptoza ca mecanism major se bazau pe modele cu diete deficitare în vitamina E sau pe preîncărcare cu fier, condiții anormale care au alterat semnificativ fiziologia oxidativă hepatică. Astfel, în modele normale, leziunea hepatică indusă de acetaminofen pare a fi dominată de formarea peroxinitritului (din superoxid și oxid nitric), stres oxidativ mitocondrial și aducerea fierului în mitocondrii prin instabilizare lizozomală, fierul având un rol critic în nitrarea proteinelor mitocondriale, nu în declanșarea unei LPO semnificative.

Ferroptoza în toxicitatea cu acetaminofen și alte medicamente: o reevaluare critică

Datele sugerează că feroptoza, așa cum este definită strict (dependență de fier, LPO masivă, epuizarea GPx4), nu reprezintă mecanismul principal de moarte celulară în hepatotoxicitatea cu acetaminofen în condiții obișnuite. În schimb, există o cale complexă, care implică formarea NAPQI, stres oxidativ mitocondrial și formarea de peroxinitrit, ferosensibilă dar fără LPO suficient de extinsă pentru a confirma feroptoza pură.

Totuși, dacă se modifică experimental condițiile astfel încât fie vitaminele antioxidante (vitamina E) sunt reduse, fie încărcarea cu fier este excesivă, mecanismul de moarte celulară poate devini sensibil la inhibitori ai feroptozei și se poate observa o creștere masivă a LPO, sugerând că feroptoza poate deveni relevantă în anumite contexte, neobișnuite.

Studii pe alte medicamente cu profil de toxicitate mai puțin clar, cum ar fi metotrexatul, amiodarona, valproatul sau combinațiile rifampicină-izoniazid, au sugerat implicarea feroptozei, însă aceste concluzii se bazează pe parametri nespecifici (scăderea glutationului, creșterea moderată a LPO, modificări ale GPx4 și ACSL4). Efectele protective incerte ale ferostatinei-1, un inhibitor al feroptozei cu probleme de stabilitate și biodisponibilitate, și lipsa unor dovezi clare cantitative (creșteri majore ale LPO) fac dificilă confirmarea rolului feroptozei în toxicitatea hepatică produsă de aceste medicamente.

Concluzii și implicații clinice

Studiul subliniază că diagnosticarea feroptozei ca mecanism major în leziunea hepatică indusă de medicamente, în special de acetaminofen, trebuie făcută cu mare prudență. În condiții normale, feroptoza nu pare a fi mecanismul dominant. Totuși, sub anumite circumstanțe (diete deficitare în antioxidanți, supraîncărcare cu fier), feroptoza poate deveni relevantă.

Aceste concluzii sunt importante atât pentru înțelegerea patofiziologiei leziunii hepatice, cât și pentru potențiala dezvoltare a unor intervenții terapeutice. Dacă feroptoza ar fi un mecanism central în anumite situații, inhibarea ei țintită (de exemplu, prin antioxidanți liposolubili sau chelatori de fier mai eficienți) ar putea oferi o nouă abordare terapeutică. Totuși, rămâne necesară o caracterizare mai riguroasă și cantitativă a parametrilor de feroptoză, precum și studii suplimentare care să valideze relevanța clinică a acestor mecanisme, în special în rândul pacienților umani.

sursa: News Medical