Un nou instrument de editare genetică: SPLICER și potențialul său în boala Alzheimer

Acest studiu a fost realizat la Universitatea din Illinois Urbana-Champaign și a fost publicat în Nature Communications în anul 2024. Echipa de cercetători, coordonată de profesorul Pablo Perez-Pinera din domeniul bioingineriei, a conceput și testat un instrument de editare genetică denumit SPLICER. Conform rezultatelor obținute, această metodă poate reduce formarea fragmentelor proteice care duc la apariția plăcilor amiloide, caracteristice bolii Alzheimer, și ar putea fi aplicată și în alte afecțiuni cauzate de proteine toxice sau malformate.

Introducere în metoda SPLICER

SPLICER utilizează o tehnică de editare genetică numită exon skipping. Prin acest proces, anumite segmente dintr-o genă, considerate responsabile de producerea unor proteine dăunătoare, sunt sărite de către mecanismele celulare. Față de platformele mai vechi de editare, SPLICER introduce două îmbunătățiri importante:

• Permite acțiunea asupra unui spectru mai larg de gene, deoarece folosește o variantă de Cas9 care nu necesită o secvență specifică de ADN pentru a se atașa.
• Asigură o omitere mai completă și mai precisă a segmentului țintă, prin modificarea atât a secvenței de început, cât și a celei de sfârșit a exonului.

Detalii despre studiu și rezultate

Pentru a testa eficiența și potențialul terapeutic al SPLICER, cercetătorii au ales o genă bine studiată, implicată în producerea proteinei precursor al plăcii amiloide din boala Alzheimer.

• Au evaluat inițial metoda pe culturi de neuroni, unde au observat o scădere semnificativă a proteinelor precursoare care formează amiloid-beta.
• Au continuat apoi cu experimente pe șoareci, constatând o reducere de 25% a exonului vizat în ADN-ul și ARN-ul analizate din creierul animalelor tratate.
• Nu au fost detectate efecte nedorite (off-target) asupra altor regiuni genetice, ceea ce indică un nivel ridicat de specificitate.

Autorii subliniază că unele metode mai vechi de exon skipping nu reușeau întotdeauna să elimine complet segmentul problematic, rămânând porțiuni reziduale care puteau perturba funcția proteinei. Prin îndepărtarea ambelor capete ale exonului vizat, SPLICER atinge un grad superior de acuratețe și crește rata de reușită a procesului de editare.

Implicații și limitări

• SPLICER pare a fi mai eficient în bolile unde proteina „scurtată” rămâne totuși funcțională și nu devine toxică.
• Profesorul Perez-Pinera menționează că exon skipping nu se poate aplica tuturor bolilor cu bază genetică, deoarece, în unele cazuri, eliminarea unui segment esențial ar putea compromite complet funcția proteinei.
• Echipa dorește să continue studiile pe termen lung pentru a se asigura că excluderea unor exonuri nu provoacă efecte secundare și că noua variantă proteică este sigură și stabilă în timp.

Concluzii

SPLICER constituie un salt important în domeniul editării genetice, în special pentru afecțiunile care implică proteine toxice. Prin creșterea eficienței și a acurateței fenomenului de exon skipping, această metodă poate contribui la dezvoltarea unor viitoare terapii destinate bolii Alzheimer, precum și altor boli neurodegenerative sau musculare. Totuși, aplicarea clinică pe scară largă va necesita studii suplimentare privind siguranța și funcționalitatea noilor proteine obținute după editare.