Un medicament obișnuit pentru tratamentul osteoporozei, utilizat împotriva unui tip rar de afecțiune cardiacă

Cardiomiopatia dilatativă reprezintă una dintre principalele cauze de insuficiență cardiacă și de moarte subită de origine cardiacă. Această afecțiune este caracterizată prin dilatarea ventriculului stâng și scăderea performanței sistolice, având la bază mutații genetice ale proteinelor sarcomerice, în special în complexul troponinei. Una dintre cele mai frecvente mutații asociate cu cardiomiopatia dilatativă este deleția lizinei 210 (ΔK210) din troponina T (TnnT2), care determină scăderea sensibilității la calciu și contractilitatea redusă a cardiomiocitelor.
Studiul condus de oamenii de știință de la Universitatea din Arizona, Colegiul de Medicină din Tucson aduce o contribuție majoră la înțelegerea mecanismelor prin care mutațiile sarcomerice afectează contractilitatea cardiacă și prezintă o soluție terapeutică promițătoare: acidul risedronic, un medicament aprobat de FDA pentru osteoporoză, care corectează atât defectul structural, cât și fenotipul celular asociat mutației K210del.

Mecanismul prin care mutațiile din complexul troponinei duc la cardiomiopatie dilatativă nu este pe deplin înțeles. Se știe că troponina C (TnnC) conține domenii de legare a calciului, esențiale pentru reglarea contracției musculare. În cazul mutației K210del, structura complexului troponinei este alterată, ceea ce duce la modificări alosterice și la scăderea afinității pentru calciu, afectând astfel forța generată de sarcomer. Până în prezent, nu existau terapii care să corecteze direct aceste defecte structurale.

O strategie terapeutică utilizată în alte boli cauzate de proteine defecte (proteinopatii) constă în corectarea structurii proteice prin molecule specifice. Spre exemplu, în fibroza chistică, medicamente precum lumacaftor sau tezacaftor ajută la plierea corectă a proteinei mutante CFTR, îmbunătățindu-i funcția. Această abordare este acum testată pentru prima dată și în cardiomiopatii.

Metodologie

Studiul a combinat analize structurale, teste in vitro și studii pe modele animale, utilizând o abordare integrată pentru a înțelege efectele mutației ΔK210 și posibilitatea corectării acesteia:

• Analiza structurală a complexului troponinei utilizând cristalografie cu raze X.
• Testarea în silico pentru identificarea unui medicament aprobat care să interacționeze cu proteina mutantă.
• Experimente in vitro pe cardiomiocite derivate din celule stem pluripotente induse (hiPSC).
• Studii pe șoareci modificați genetic pentru a evalua impactul tratamentului cu acid risedronic asupra funcției cardiace.

Rezultate

1. Identificarea mecanismului de alterare a legării calciului

• Mutația K210del induce modificări structurale alosterice care reduc coordonarea ionilor de calciu la nivelul troponinei C.
• Aceste modificări duc la o scădere a sensibilității la calciu, afectând forța contractilă a cardiomiocitelor.

2. Screening-ul medicamentelor aprobate de FDA

• Testele in silico au identificat acidul risedronic, un bifosfonat utilizat în tratamentul osteoporozei, ca fiind capabil să interacționeze cu regiunea afectată de mutația K210del.
• Cristalizarea troponinei în prezența acidului risedronic a arătat restabilirea parțială a structurii normale a proteinei.

3. Corectarea fenotipului mutant în cardiomiocite umane

• Cardiomiocitele derivate din pacienți cu mutația ΔK210 prezentau contractilitate redusă comparativ cu cele sănătoase.
• Tratamentul cu acid risedronic a dus la o îmbunătățire semnificativă a contractilității, fără efecte similare în prezența altor bifosfonați (ex. pamidronat, alendronat).

4. Recuperarea funcției cardiace în modelele animale

• Șoarecii modificați genetic pentru a purta mutația ΔK210 prezentau disfuncție sistolică progresivă.
• Administrarea de acid risedronic a dus la:

• Îmbunătățirea fracției de ejecție a ventriculului stâng (LVEF).
• Reducerea hipertrofiei cardiace.
• Restabilirea sensibilității la calciu și îmbunătățirea forței generate de sarcomer.

5. Eficacitate susținută și reversibilitate

• Efectele benefice ale tratamentului cu acid risedronic au fost menținute pe termen lung.
• Oprirea tratamentului a determinat o scădere rapidă a funcției cardiace, confirmând dependența de tratament.

Implicații clinice

• Prima demonstrație a corecției structurale și funcționale a unei mutații genetice în cardiomiopatii.
• Posibilă repoziționare a acidului risedronic ca tratament pentru pacienții cu cardiomiopatie dilatativă genetică.
• Abordare inovatoare bazată pe corectarea structurii proteice, cu potențial de aplicare în alte proteinopatii cardiace.

Concluzii

Acest studiu marchează un progres major în tratamentul cardiomiopatiilor genetice, demonstrând că un medicament deja aprobat de FDA poate corecta atât structura proteică, cât și funcția cardiacă în cazul mutației K210del.

Dacă aceste rezultate vor fi confirmate în studii clinice, acidul risedronic ar putea deveni prima terapie țintită pentru cardiomiopatiile dilatative cauzate de mutații ale troponinei, oferind o soluție accesibilă și rapid implementabilă pentru pacienții afectați de această boală severă.