Un inhibitor de ARN poate reduce eficient „colesterolul rău” legat de riscul cardiovascular

Un nou tratament pe bază de acid ribonucleic (ARN), numit olpasiran, a demonstrat o scădere semnificativă a unui tip de „colesterol rău” denumit lipoproteina(a) [Lp(a)] la pacienții cu boală cardiovasculară. Rezultatele acestei probe clinice de fază 2, denumită OCEAN(a)-DOSE și desfășurată internațional, au fost publicate în JAMA Cardiology și sugerează că olpasiran poate deveni o terapie promițătoare pentru reducerea riscului de evenimente cardiace majore.

De ce contează Lp(a)

În ultimii ani, lipoproteina(a) a atras atenția cercetătorilor datorită potențialului crescut de a provoca ateroscleroză și inflamație. Pe lângă faptul că se acumulează în peretele vascular asemănător cu LDL-colesterolul („colesterolul rău” bine-cunoscut), Lp(a) poartă și fosfolipide oxidate (OxPL), considerate un factor inflamator puternic. Prezența lor crește riscul de infarct miocardic, accident vascular cerebral, stenoză aortică și alte evenimente cardiovasculare severe.

Cum acționează olpasiran

Olpasiran este un ARN de interferență mică (siRNA) care vizează ARN-ul mesager al apolipoproteinei(a), o componentă de bază a Lp(a). Prin blocarea producerii acestei proteine, medicația reduce nivelul de Lp(a) în sânge. Studiul a examinat, în premieră, și felul în care acest inhibitor ARN influențează fosfolipidele oxidate de pe apolipoproteina B (un alt constituent important al particulelor LDL/Lp(a)) și markerii inflamatori din organism.

Desfășurarea studiului

• Studiul a inclus 282 de pacienți (analiza finală a cuprins date de la 281 sau 272, în funcție de parametrii monitorizați) cu ateroscleroză și nivele inițiale de Lp(a) peste 150 nmol/L (echivalent cu aproximativ 60 mg/dL).  
• Participanții au primit diferite doze de olpasiran (10 mg, 75 mg, 225 mg) la intervale de 12 sau 24 de săptămâni, comparativ cu un grup ce a primit placebo.  
• Obiectivul principal a fost modificarea fosfolipidelor oxidate pe apolipoproteina B (OxPL-apoB) până la 36 de săptămâni, pe lângă schimbările ulterioare până la 48 de săptămâni. De asemenea, s-au măsurat parametri inflamatori precum interleukina-6 (IL-6) și proteina C-reactivă (PCR) ultrasensibilă (hs-CRP).

Rezultatele-cheie

Scădere dramatică a Lp(a)

• Cu doze de ≥75 mg, s-a obținut o reducere de peste 95% a Lp(a) față de nivelul inițial, menținută până la 36 de săptămâni.  
• Grupul placebo a înregistrat o creștere medie de 3,6% a Lp(a).  

Reducerea fosfolipidelor oxidate (OxPL-apoB)

• Pacienții tratați cu olpasiran au arătat o scădere semnificativă și susținută a OxPL-apoB, cu procente cuprinse între -50,8% și -100,2% față de valorile inițiale, în funcție de doză și durata monitorizării.  
• A existat o corelație puternică între reducerea Lp(a) și cea a OxPL-apoB (r = 0,79; p<0,001).  

Impact minim asupra markerilor inflamatori

În ciuda reducerii OxPL, olpasiran nu a modificat semnificativ nivelurile de IL-6 și PCR ultrasensibilă până la 36 și 48 de săptămâni, comparativ cu placebo.  

Siguranță și efecte adverse

Ratele efectelor adverse nu au fost diferite semnificativ față de placebo, ceea ce sugerează un profil de siguranță acceptabil pentru un agent terapeutic nou.

Semnificația studiului

Studiul arată că un inhibitor ARN, în acest caz olpasiran, poate reduce drastic nivelul de Lp(a) și fosfolipidele oxidate asociate, cunoscute ca elemente ce favorizează inflamația și formarea plăcilor aterosclerotice. Interesant este că, deși scăderea Lp(a) și OxPL a fost substanțială, aceasta nu a determinat o reducere concomitentă a citokinelor proinflamatorii, precum IL-6, sau a proteinei C-reactive. Acest lucru sugerează că inflamația legată de alte căi (de pildă, inflamația sistemică generală) poate persista independent de Lp(a).

Implicații clinice și viitoare direcții

• Posibilă terapie nouă pentru prevenirea evenimentelor cardiace la pacienții cu valori ridicate de Lp(a) și boală cardiovasculară stabilită, mai ales că nu există tratamente specifice eficiente pentru această țintă lipidică.  
• Reevaluarea ipotezelor despre Lp(a): deși Lp(a) și oxidarea fosfolipidelor par esențiale în patogeneza aterosclerozei, mecanismele inflamatorii rămân complexe și nu sunt limitate doar la acești factori.  
• Pași următori: O fază 3 a studiului asupra olpasiran este deja în derulare, cu scopul de a evalua efectele pe termen mai lung asupra evenimentelor cardiovasculare majore și de a determina cu claritate dacă reducerea Lp(a) prin terapie ARN diminuează riscul de infarct, AVC și alte complicații.  
• Selectarea pacienților: pe măsură ce cercetările avansează, se vor putea identifica acei pacienți cu risc foarte înalt de boli cardiovasculare, la care scăderea Lp(a) ar avea cele mai importante beneficii clinice.

Concluzii

Studiul OCEAN(a)-DOSE pune în evidență o nouă cale terapeutică pentru pacienții cu boală cardiovasculară și niveluri crescute de lipoproteina(a). Olpasiran, prin mecanismul său de ARN de interferență, reduce marcat Lp(a) și fosfolipidele oxidate, doi factori-cheie în aterogeneză. Rămâne de stabilit modul în care această reducere se va traduce în scăderea reală a complicațiilor cardiovasculare și cum se poate integra terapia ARN în strategia generală de prevenție și tratament pentru pacienții cu risc crescut. Prin viitoarele studii de fază 3 se speră că se va clarifica beneficiul de supraviețuire și profilul complet de siguranță al acestei intervenții inovatoare.