Studiu dezvăluie îmbătrânirea creierului la pacienții cu celule falciforme

Anemia cu celule în seceră reprezintă o patologie cronică, asociată cu un risc crescut de leziuni hipoxic-ischemice la nivel cerebral, manifestate în special prin afectări ale funcțiilor executive, vitezei de procesare și abilităților școlare. Studiile de până acum au arătat că, deși mulți pacienți cu anemia cu celule în seceră supraviețuiesc până la vârsta adultă prin screening neonatal și prevenție a accidentului vascular cerebral (de exemplu, Doppler transcranian), deficitul cognitiv se accentuează odată cu înaintarea în vârstă. Mai mult, există o influență pronunțată a statutului socioeconomic și a nivelului de educație al părinților asupra performanțelor cognitive, independent de existența infarctelor silențioase sau a accidentelor vasculare cerebrale clinice.
Paralel, studii pe populații fără boli hematologice au indicat că factori precum nivelul de venit (raportat la pragul de sărăcie) influențează dezvoltarea cerebrală încă din copilărie și adolescență. Recent, s-a pus accentul pe utilizarea unui „model de vârstă cerebrală” estimată prin metode de învățare profundă (deep learning), care corelează caracteristicile structurale obținute prin imagistică prin rezonanță magnetică (MRI) cu seturi extinse de date aparținând unor indivizi sănătoși. Acest model permite calcularea unui „decalaj de vârstă cerebrală”, care poate deveni un biomarker pentru gradul de afectare cerebrală și progresia unor boli cronice. Studiul cercetătorilor și medicilor de la Școala de Medicină a Universității Washington din St. Louis aplică acest concept adulților tineri cu și fără anemia cu celule în seceră, pentru a explora relația dintre potențiala îmbătrânire cerebrală accelerată și declinul cognitiv.

Metodologia studiului

Au fost înrolați 230 de adulți tineri (≥18 ani) din regiunea St. Louis, dintre care 123 prezentau anemia cu celule în seceră (inclusiv forme cu hemoglobină S-β talasemie, hemoglobină S-C sau infarcte cerebrale în antecedente). Grupul de control a inclus 107 persoane sănătoase de rasă neagră, fără antecedente de boli neurologice sau factori de risc cardiovasculari. S-au colectat date demografice, statut socioeconomic (prin area deprivation index – ADI), istoricul medical și valorile hemoglobinei (confirmate prin electroforeză). Persoanele cu anemie cu celule în seceră în tratament cronic cu transfuzie sau cu infarcte silențioase au fost incluse, cu excepția celor care aveau contraindicații la MRI sau intervenții chirurgicale de revascularizare.

Toți participanții au efectuat MRI cerebral la un aparat de 3 Tesla, care a inclus secvențe T1, FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) și angiografie prin rezonanță magnetică (MRA) pentru vasculopatie. Au fost segmentate substanța cenușie și cea albă, s-au calculat volumele cerebrale normalizate la dimensiunea craniului și au fost identificate infarctele silențioase sau stenozele vasculare ≥50%. Pentru caracterizarea microstructurii albe, s-a folosit imagistica prin tensori de difuzie (DTI) și s-a extras difuzivitatea medie (MD), un parametru relevant pentru conectivitatea și integritatea fibrelor.

Pentru fiecare subiect, s-a estimat vârsta cerebrală și s-a calculat decalajul de vârstă cerebrală (brain age gap, BAG) ca diferență între vârsta creierului și vârsta cronologică a participantului. O valoare pozitivă (BAG > 0) indică un creier mai „bătrân” decât ar fi normal pentru acea vârstă.

Un subgrup de 147 de persoane (din ambele cohorte) a efectuat teste cognitive standardizate în aceeași zi cu investigația MRI. S-au folosit teste din seria NIH Toolbox pentru a obține scoruri compozite de funcție executivă, funcție cristalizată și viteză de procesare (corectate pentru vârstă, sex, rasă, etnie și educație), plus un scor global de inteligență (WASI-2).

Rezultate

Vârsta cerebrală în anemia cu celule în seceră

• Deși grupul cu anemia cu celule în seceră era mai tânăr (medie de 26 de ani) decât grupul de control (medie de 30 de ani), vârsta creierului estimată a fost mai mare la pacienții cu anemie cu celule în seceră (mediană 43 de ani) comparativ cu grupul de control (mediană 39 de ani).  
• Decalajul de vârstă cerebrală (BAG) a fost de aproximativ 14 ani peste vârsta reală la grupul cu anemie cu celule în seceră, față de numai 7 ani în plus la cei din grupul de control. Excluderea pacienților cu infarcte extinse sau vasculopatie severă nu a eliminat această diferență, sugerând că îmbătrânirea cerebrală nu este explicată exclusiv de accidente vasculare mari.

Factori asociați cu decalajul de vârstă cerebrală

• În totalul eșantionului, diagnosticul de anemie cu celule în seceră, vârsta mai mică și indicele de calitate scăzută a imaginii au fost corelate cu un BAG crescut.  
• În grupul de control, nivelul de deprivare socioeconomică (ADI) și hemoglobina scăzută s-au asociat independent cu un creier mai „îmbătrânit”.  
• În anemia cu celule în seceră, stenozele vasculare intracraniene și procentul de hemoglobină S (un indicator al severității bolii) au prezis o creștere a BAG. Istoricul de infarcte silențioase sau tratament cronic nu a arătat o asociere semnificativă cu acest parametru.

Corelația cu performanța cognitivă

• Grupul cu anemie cu celule în seceră a avut scoruri mai mici la funcția executivă, funcția cristalizată, viteza de procesare și coeficientul global de inteligență, comparativ cu cei din grupul de control.  
• Pentru întreg eșantionul, un BAG mare s-a asociat cu rezultate cognitive mai slabe în toate domeniile. Totuși, în anemia cu celule în seceră, difuzivitatea medie din substanța albă (un indicator al microleziunilor ischemice difuze) a fost un predictor și mai puternic pentru funcția cognitivă decât BAG.  
• În grupul de control, BAG a rămas cel mai bun predictor pentru majoritatea scorurilor, cu excepția vitezei de procesare, care s-a corelat mai bine cu volumul cerebral global.

Influența statutului socioeconomic

• Persoanele din grupul de control, dar cu nivel socioeconomic scăzut (ADI mare), au avut un BAG mai mare și scoruri mai reduse la testele cognitive. Decalajul de vârstă cerebrală a mediat parțial sau total relația dintre sărăcie și performanța cognitivă.  
• În anemia cu celule în seceră, atât BAG, cât și difuzivitatea medie (reflectând afectarea microvasculară) au mediat asocierea dintre boală și scăderea funcției cognitive.

Concluzii

Datele studiului arată că adulții cu anemie cu celule în seceră prezintă un decalaj crescut de vârstă cerebrală, sugerând o maturizare insuficientă a creierului la vârste mici și/sau o accelerare a îmbătrânirii cerebrale. Acest efect nu depinde în totalitate de leziunile ischemice mari sau de accidentele vasculare cerebrale în antecedente, subliniind nevoia unor intervenții de neuroprotecție axate pe menținerea integrității microvasculare și a funcției cognitive.

De asemenea, nivelul socioeconomic scăzut în rândul persoanelor aparent sănătoase rămâne un predictor important al îmbătrânirii cerebrale accelerate și al deficitului cognitiv, consolidând rezultatele anterioare privind influența sărăciei asupra sănătății neuronale. Astfel, estimarea vârstei cerebrale pe baza imagisticii T1 ar putea deveni un biomarker accesibil pentru riscul de declin cognitiv, atât în rândul populației generale, cât și în boli cronice precum anemia cu celule în seceră.

Validarea longitudinală și extinderea eșantioanelor ar putea permite identificarea timpurie a persoanelor cu risc și implementarea unor strategii de intervenție timpurie cu rol neuroprotectiv.