Sexul, genetica și predispoziția la anumite boli

Un nou studiu oferă explicații moleculare în legătură cu motivul pentru care anumite boli apar mai frecvent și în forme mai severe la anumite sexe.
Aparent, genele care răspund de componenta C4 a complementului ar proteja împotriva bolilor autoimune precum lupus și sindromul Sjogren, crescând riscul formelor severe de schizofrenie. Rezultatele studiului au fost publicate  în revista Nature.

Bolile autoimune precum lupusul și sindromul Sjogren afectează de 9 ori mai multe femei decât bărbați. La polul opus, schizofrenia afectează mai mult bărbații, la care determină o simptomatologie mai severă decât în cazul femeilor. Alte rapoarte sugerează că s-au înregistrat mai multe decese din cauza COVID-19 la sexul masculin, în comparație cu sexul feminin, deși rata de infecție era aproape asemănătoare. Același lucru s-a întâmplat și în epidemiile SARS și MERS.

Cercetătorii s-au întrebat de mult timp care este motivul pentru care anumite boli apar mai frecvent la anumite sexe. Unii spun că explicația ar fi comportamentul, alții hormonii, alții genetica.

Noul studiu oferă o explicație genetică clară pentru care un anumit sex este mai predispus la o anumită patologie. Rezultatele sugerează că o cantitate mai mare dintr-o proteină imună îi protejează pe bărbați împotriva lupusului și sindromul Sjogren, în același timp în care îi face mai vulnerabili la dezvoltarea schizofreniei. Proteina este componenta C4 a complementului și este sintetizată de gena G4. Rolul ei este de a marca deșeurile celulare pentru a fi îndepărtate de către celulele imune.

Rezultatele arată că, indiferent de sex, cel mai frecvent întâlnit și mai mare factor de risc genetic pentru dezvoltarea lupusului, sindromului Sjogren și schizofreniei este variația naturală a numărului și tipului de gene C4 din ADN-ul uman. S-a observat că persoanele cu cele mai multe gene C4 erau de 7 ori mai predispuse să dezvolte lupus sistemic eritematos și de 16 ori mai predispuse la sindrom Sjogren primar, în comparație cu indivizii având cele mai puține gene C4. De asemenea, chiar și la persoanele cu profiluri genetice C4 asemănătoare, genele produceau mai multe proteine la sexul masculin, față de sexul feminin.

Deși variația C4 pare să contribuie semnificativ la riscul de a dezvolta aceste boli, este doar una dintre numeroșii factori genetici și de mediu care influențează apariția lor.

Studiul oferă informații celor care lucrează la dezvoltarea unor tratamente ce modulează sistemul complement. De pildă, aceștia vor trebui să se asigure că medicamentele care scad activitatea sistemului complement nu vor crește riscul de boli autoimune. De asemenea, un alt aspect este posibilitatea ca medicamentele să acționeze diferit la pacienții de sex feminin și masculin.

În anul 2016, un studiu a arătat că anumite variante specifice ale genei C4 sunt cel mai frecvent întâlnit și cel mai mare factor de risc genetic pentru dezvoltarea schizofreniei.

Noul studiu sugerează că genele C4 aduc atât beneficii cât și dezavantaje, la fel cum variantele genetice care declanșează talasemiile protejează împotriva malariei.

Descoperirea oferă și informații despre mecanismul molecular: atunci când celulele sunt lezate, din cauza unei arsuri solare sau infecții, ele eliberează anumite substanțe la țesutul adiacent. Celulele sistemului imun adaptativ, al căror rol este de a recunoaște moleculele străine din jurul celulelor lezate, observă deșeurile provenite de la nucleii celulelor. Dacă celulele sistemului imun adaptativ greșesc în acest mecanism de recunoaștere, ele pot ataca structurile proprii, ceea ce stă la baza autoimunității. Oamenii de știință sunt de părere că proteinele complement ar putea ajuta la marcarea ca și deșeuri a acestor molecule care ies din celulă, astfel încat să fie îndepărtate rapid, înainte de intervenția sistemului imun adaptativ. La persoanele cu nivel scăzut de proteine complement, deșeurile necolectate persistă mai mult și celulele sistemului imun adaptativ reacționează ca și cum deșeurile sunt principala cauză a problemei.

Noul studiu a măsurat la 589 de persoane nivelul de proteine complement din lichidul cerebro-spinal iar la 1.844, din plasma sanguină. Rezultatele au arătat că probele provenite de la femei cu vârste între 20 și 50 de ani aveau o cantitate de proteine complement semnificativ mai scăzută, nu doar C4 dar și C3 (care activează C4), față de bărbații în aceeași categorie de vârstă. Acest interval de vârstă este cel la care lupusul, sindromul Sjogren și schizofrenia diferă între sexe. Rezultatele sunt în concordanță cu studii anterioare care au sugerat că lupusul sever cu debut precoce se asociază uneori cu o lipsa totală de proteine complement, că acutizarile de lupus pot fi corelate cu scăderi ale nivelului de proteine complement și că o variantă genetică frecvent întâlnită și care se asociază cu lupusul afectează receptorul C3.

Descoperirile noului studiu se bazează pe analiza întregului genom a 1.265 de persoane și a polimorfismelor uninucleotidice de la 6. 700 de bolnavi cu lupus, existând 11.500 participanți control. Genele C4, precum și proteinele, se clasifică în 2 tipuri: C4A și C4B. Potrivit rezultatelor, un număr mai mare de copii ale genei C4A și nivele mai mari de proteină C4A se asociază cu o protecție crescută împotriva lupusului și sindromului Sjogren. La polul opus, C4A se corelează un un risc crescut de schizofrenie, în timp ce C4B nu influențează dezvoltarea bolii.

La sexul masculin, combinațiile obișnuite de C4A și C4B au determinat un risc de 14 ori mai mare de dezvoltare a lupusului și de 31 ori mai mare de sindrom Sjogren, față de 6, respectiv 15 ori la sexul feminin.

Totuși, riscul de lupus, sindrom Sjogren sau schizofrenie nu este determinat în totalitate de genetică.

Genele complementului și genele HLA (human leucocyte antigen) se intercalează în același complex al genomului uman. Este bine cunoscut că variantele HLA cresc riscul de alte boli autoimune precum diabetul de tip I, boala celiacă și artrita reumatoidă. De mult timp, cercetătorii au fost de părere că un lucru similar se întâmpla și pentru lupus și sindromul Sjogren. Totuși, cauza exactă a fost dificil de precizat deoarece variante specifice ale genelor HLA și C4 păreau să apară mereu împreună la aceleași persoane. Acum, cercetătorii noului studiu au analizat ADN-ul a câteva mii de persoane afro-americane, care conținea mult mai multe recombinări între complement și genele HLA, ceea ce a permis oamenilor de știință să stabilească rolul individual al genelor. Potrivit autorilor studiului, variația C4 ar putea contribui la diferențele legate de sex la alte boli care nu au fost analizate până acum.

Nu este clar deocamdată dacă C4 ar putea influența declanșarea infecției cu noul coronavirus în funcție de sex și motivul pentru care bărbații dezvoltă forme mai severe de COVID-19.

sursa: Science Daily