Postul intermitent reduce riscul de atac de cord prin prevenirea cheagurilor de sânge periculoase

Boala coronariană și evenimentele trombotice precum infarctul miocardic acut și accidentul vascular cerebral implică activarea plachetară excesivă, ducând la formarea cheagurilor pe suprafețele arteriale lezate. Strategiile terapeutice antiplachetare sunt esențiale, dar există încă o parte semnificativă de pacienți care suferă de infarct miocardic în ciuda terapiilor curente. În acest context, studiul publicat în Life Metabolism investighează impactul postului intermitent (PI) asupra trombozei și activării plachetare, evidențiind acidul indol-3-propionic (IPA) ca metabolit intestinal cheie, care acționează prin receptorul PXR din trombocite pentru a inhiba căile de semnalizare implicate în hiperreactivitatea plachetară.

Context

• Tromboza arterială în boala cardiovasculară este promovată de factori precum ateroscleroza, hiperlipidemia și hiperglicemia, care amplifică reactivitatea plachetară.  
• Postul intermitent (PI), sub diferite forme (5:2, post în zi alternativă etc.), a arătat beneficii asupra diabetului, dislipidemiilor, inflamației, hipertensiunii, dar rolul său în mod specific asupra trombocitelor și trombozei a rămas puțin explorat.  
• Postul intermitent influențează microbiota intestinală și profilul metaboliților (ex. de tip indol), având potențial de a modula inflamația și alte căi fiziopatologice.  
• Bazându-se pe aceste premise, autorii au investigat modul în care PI alterează microbiota și produce indol-3-propionic acid (IPA), analizând efectele acestuia asupra activării plachetare prin receptorul PXR și asupra evenimentelor trombotice in vivo.

Rezultate

PI scade activarea plachetară și tromboza la pacienți cu CAD și la șoareci ApoE-/-

• La pacienți cu boală coronariană (BC) care au urmat 10 zile de post intermitent, agregarea plachetară (indusă de ADP și colagen) a fost semnificativ redusă comparativ cu cei care au avut regim ad libitum (AL).  
• Șoarecii ApoE-/- (model de ateroscleroză și dislipidemie) supuși timp de 10 zile la PI au prezentat scădere a activării trombocitelor, formare redusă a trombilor (FeCl3 pe arteriola mezenterică) și reducerea infarctului cerebral (model MCAO).

IPA se acumulează semnificativ în urma PI

• Analiza metabolomică (LC-MS) a plasmei șoarecilor (PI vs AL) arată un profil distinct, cu 12 metaboliți modificați, dintre care orotatul și IPA sunt crescute marcant la grupul PI.  
• Administrarea orotatului nu a afectat trombocitele, deci atenția s-a concentrat pe IPA. Analize suplimentare la pacienții BC și șoareci au confirmat creșterea IPA în plasmă și trombocite la subiecții cu PI.

IPA inhibă direct activarea trombocitelor in vitro

• La 160 pacienți BC fără tratament antiplachetar, s-a observat corelație negativă între concentrația plasmatică de IPA și gradul de agregare plachetară.  
• In vitro, IPA (în prezența 1 µM indol pentru activarea PXR uman) scade agregarea și eliberarea de ATP indusă de ADP/colagen/trombină, scade expresia P-selectinei și integrinei αIIbβ3, inhibă întinderea trombocitelor pe fibrinogen și retractionarea cheagului.  
• Administrarea IPA în vivo la șoareci WT prelungește timpul de ocluzie în modelul trombozei arterei mezenterice, comparabil cu doza mică de clopidogrel, sugerând efect antitrombotic.

IPA acționează prin receptorul PXR plachetar

• În absența receptorului PXR (șoareci PXR-/-), efectul inhibitor al IPA asupra agregării și secreției ATP nu mai apare. De asemenea, fosforilările Src, Lyn, Syk, LAT, PLCγ, PKC și fluxul Ca^2+ - toate implicate în semnalizarea pro-activare - sunt reduse de IPA la plachetă WT, dar nu la plachetă PXR-/-.  
• Inhibitori specifici (de ex. Src, Syk) au sinergie cu IPA în inhibiție plachetară, confirmând importanța căii PXR/Src/Lyn/Syk, LAT/PLCγ/PKC/Ca2+ în mecanismul anti-plachetar al IPA.

Bacteria Clostridium sporogenes și efectul IPA asupra trombozei

• C. sporogenes produce IPA în intestin. Administrarea sa orală la șoareci crește nivelul de IPA plasmatic/plaquetar și reduce agregarea trombocitelor și tromboza.  
• De asemenea, antibioticele anulează efectul anti-plachetar al PI, confirmând rolul microbiotei.  

PI reduce leziunile post I/R miocardic la șoareci ApoE-/-

După 10 zile de PI, șoarecii ApoE-/- supuși ischemiei/reperfuziei coronariene (45 min LAD ocluzie) au prezentat infarct mai mic (TTC/Evans) și funcție cardiacă mai bună la ecocardiografie, cu mai puține microtrombi miocardici.  

Concluzii

• Studiul relevă că postul intermitent (PI) scade hiperreactivitatea plachetară și tromboza, la pacienți BC și la modele murine.  
• Efectul central se datorează creșterii indol-3-propionic acid (IPA), metabolit derivat din microbiota (bacterii precum C. sporogenes).  
• IPA acționează prin receptorul PXR din trombocite, suprimând căile de semnalizare pro-activare (Src/Lyn/Syk, LAT/PLCγ/PKC, flux Ca^2+), blocând etape-cheie ale agregării, secreției și retractorii cheagului.  
• Administrarea exogenă de IPA, recolonizarea cu C. sporogenes, sau dieta PI, reduc tromboza și îmbunătățesc rezultatele (inclusiv infarctul cerebral și leziunile miocardice la I/R).  
• Studiul susține PI ca potențială terapie nutrițională adjuvantă la pacienții cu ateroscleroză, complementară antiplachetarelor clasice.  
• Limitări: Nu există un trial clinic major care să confirme beneficiile pe termen lung, iar efectele asupra evenimentelor clinice (infarct miocardic, mortalitate) necesită validare. De asemenea, PI poate avea efecte variabile, unele studii având rezultate contradictorii în ateroscleroză.

Implicații clinice și direcții viitoare

- Integrarea PI în schema de management la pacienții cu BC, monitorizând eventual nivelurile plasmatice de IPA și răspunsul trombocitelor.  
- Investigarea receptorului PXR ca țintă farmaceutică nouă, posibile combinații cu antiagregante existente.  
- Studiile clinice sunt necesare pentru a confirma efectul protectiv real al PI, a stabili durata optimă și a evalua posibile riscuri la anumite categorii de pacienți.

Acest studiu evidențiază un mecanism nou prin care postul intermitent (PI) reduce riscul trombotic și modularea plachetară. Prin creșterea metabolitului intestinal IPA, care acționează asupra receptorului PXR al trombocitelor, se inhibă reactivitatea plachetară și tromboza in vivo, ameliorând leziunile post-ischemice. Datele oferă o bază pentru a explora PI ca terapie dietetică adjuvantă în prevenția și managementul bolilor cardiovasculare aterotrombotice.