Oamenii de știință descoperă modul în care virusul herpes alimentează boala Alzheimer

Studiile privind herpesvirusul uman (HHV), în special HSV-1, sugerează că aceste virusuri pot fi implicate în procesul patologic al bolii Alzheimer (BA), favorizând acumularea de amiloid beta (Aβ), hiperfosforilarea proteinei tau și generând inflamație. Cu toate acestea, mecanismele exacte rămân controversate și insuficient înțelese. Luând în considerare faptul că transpozonii (numiți și elemente transpozabile, TEs) pot fi activați în urma unor infecții virale și că un număr crescând de date indică rolul transpozonilor în inflamație și neurodegenerare, autorii studiului publicat în Alzheimer’s & Dementia au investigat relația dintre activarea TEs, infecția cu HHV și neuropatologia Alzheimer în creierul uman îmbătrânit.

Context

Mai multe studii au evidențiat prezența HSV-1 și a altor herpesvirusuri (HHV-6A/6B, HHV-7) în creierele pacienților cu BA, cu incidență crescută la purtătorii de APOE4.
Infecțiile virale pot modula expresia TEs, de exemplu LINE1 și alte subfamilies, care la rândul lor pot amplifica răspunsurile inflamatorii și pot fi implicate în neurodegenerare.
Autorii au pornit de la ipoteza că activarea TEs în creierul infectat cu HHV poate contribui la reacția inflamatorie și la caracteristicile patologice din BA (amiloid, tau, neuroinflamație).

Metodologie

Seturi de date și eșantioane

Bulk RNA-seq de la două mari bănci de creier uman:

• Religious Orders Study/Rush Memory and Aging Project (ROS/MAP): 109 creiere BA și 44 martori cognitivi (cortex prefrontal).
• Mount Sinai Brain Bank (MSBB): 284 creiere BA și 150 martori (4 zone cerebrale, BM10, BM22, BM36, BM44).

Single-nucleus RNA-seq (snRNA-seq) la cortexul occipital (OC) și cortexul occipitotemporal (OTC) provenind de la BA și controle cognitivi.
Organoizi cerebrali umani infectați cu HSV-1 (date publice).

Analiza virusurilor

Se identifică ARN viral (inclusiv ARN de HHV) folosind instrumente de tip VIRTUS și Viral-Track, clasificând participanții drept „HHV-pozitiv” dacă depășesc un anumit nivel minim de lecturi unice.

Quantificarea transpozonilor (TE)

SQuIRE pipeline pentru RNA-seq în masă (bulk) – cuantificare la nivel de locus a TE și a genelor simultan.
scTE pipeline pentru snRNA-seq – obținerea expresiei TEs la nivel de subfamilie în diverse tipuri celulare.

Analize funcționale și de corelare

Diferențiere de expresie: se consideră TE-ul sau gena semnificativă dacă |log2FC| > 1 și q < 0.05 (după ajustare multiple).
Corelare între TEs și gene aflate la 500 kb de locus, plus rețele de co-expresie (WGCNA).
Interogarea datelor biologice: legături cu gene și căi semnificative în BA, inflamație, modulatori imuni, etc.
Evaluarea sexului și a genotipului APOE ca factori posibili în relația HHV–TE–BA.

Validări experimentale

Organoizi cerebrali infectați cu HSV-1: se verifică TEs și gene similare celor observate în datele post-mortem.
Model HEK293 P301S tau-Venus → se examinează efectul valaciclovirului privind agreagatele de tau și expresia LINE1-ORF1p.
Farmacoepidemiologie pe date Optum (∼80 milioane de pacienți) pentru a vedea asocierea dintre utilizarea antiviralelor (valaciclovir, aciclovir, famciclovir) și incidența BA.

Rezultate

Identificarea creierelor HHV-pozitive și asocierea cu BA

În ROS/MAP (109 BA, 44 martori), 24 BA și 2 martori au fost HHV-pozitiv (HHV-6A, 6B, 7). Abundența RNA HHV se corelează cu statutul BA, scorurile Braak și CERAD și cu heterozigoția APOE4.
În MSBB (284 BA, 150 martori), 22 BA și 4 martori au fost HHV-pozitiv, corelându-se cu scorurile Braak, CDR și APOE4.

Transpozonii sunt global activați în creierele HHV-pozitive cu BA

În ROS/MAP, comparând 24 BA HHV-pozitiv vs 24 martori HHV-negativ, s-au găsit 427 transpozoni suprarereglați (q < 0.05, |log2FC| > 1). Majoritatea aparțin clasei LINE1.
Genele vecine respectivelor TEs sunt implicate în semnalizare IL-2, TGF-β, NF-κB și reacție inflamatorie.
ITPKB, CR1, SLC2A1 au fost gene BA-relevante asociate cu TEs upregulate. LPAR1, IL4R și PDGFRB erau și ele modulate.
Analize de subgrup: la femei, TE L1MB7 (chr9) e supraexprimat, corelat cu LPAR1 (implicat în supraviețuirea celulelor), iar la purtătorii APOE4 (8 din 24 BA HHV+) s-au găsit 4081 TEs supraexprimați cu efecte marcate în MAPK/AMPK/imunitate.

Date single-nucleus: TEs crescuți în microglie și astrocite la HHV+ BA

În Occipital cortex (OC) și Occipitotemporal cortex (OTC), LINE1 (L1MCa, L1MA9, L1MA2, L1MB3 etc.) se supraexprima în microglie și astrocite, asociate cu inflamație și semnături BA (Aβ, tau).
Motive TF implicate: IRF8, STAT6 (microglie), PPARA (astrocite) → inflamație și reglare amiloid. CLU și APP au fost găsite modulate, subliniind un potențial rol al TE-urilor în patologia BA.

Conexiuni între transpozoni și genele din proximitate

WGCNA identifică module coexprimate între TE-uri și gene, corelate cu abundența HHV, Braak, CERAD.
Un exemplu marcant e TE-ul L1M4c (chr11: 65499661-65499925), cu buclă 3D cromatină către NEAT1 (lncRNA). NEAT1 este supraexprimat în astrocyte la HHV+ BA, putând stimula cascada neuroinflamatorie.

Intervenția cu valaciclovir și aciclovir

Analiză de cohortă mare (Optum, 604 mii subiecți, vârsta ≥60) arată asociere semnificativă între valaciclovir/aciclovir și incidența BA mai scăzută. Famciclovir nu are același efect.
În modelul HEK293 P301S tau-Venus, valaciclovirul nu împiedică agregarea tau inițială, dar promovează degradarea agregatelor tau și reduce p-tau (Thr181, Ser202/Thr205).
Efectul valaciclovirului e corelat cu scăderea agregatelor de LINE1-ORF1p și stimularea autofagiei.
În organoizii cerebrali infectați cu HSV-1, aciclovir inversează 83.6% din TE-urile upregulate. S-au evidențiat reechilibrarea unor gene BA (EPHB2, NFAT5, YWHAQ, NRXN1), potențial implicate în modularea patologiei.

Concluzii

Validare mecanică: Studiul susține că infecția HHV poate modula LINE1 și alte TEs, în special la nivelul microgliei și astrocitelor, crescând inflamația și afectând căi BA (tau, Aβ).
Rolul TE-urilor: TE-urile sunt localizate în regiuni asociate cu H3K27ac, H3K4me3 și pot acționa prin bucle cromatiniene (3D) – potențând expresia unor gene esențiale (NEAT1, ITPKB etc.).
Terapii anti-HHV: Efectul benefic al valaciclovirului și aciclovirului (observații epidemiologice și modele experimentale) sugerează o potențială abordare terapeutică a BA la pacienți cu reactivare HHV.

Limitări:

Măsurarea indirectă a activității virale doar prin ARN detectat.
Eventuale confundări în analiza epidemiologică.
Absența unor date complementare (ex. anvergura clinico-patologică) și a analizei TT interne la subiecți ne-europeni.
Nu se poate demonstra causalitatea fermă, deși se oferă argumente solide.

Perspective viitoare

Confirmări suplimentare ale TE-based therapies – țintirea transpozonilor LINE1, a lncRNA NEAT1 sau a genelor legate de ITPKB/NEAT1 ar putea controla reacția inflamatorie și neurodegenerarea.
Trialuri clinice dedicate: deja valaciclovir este studiat în stadiul II pentru BA; coroborat cu aceste rezultate, cercetări mai ample pot fi justificate.

Acest studiu relevă că herpesvirusurile (în special HHV-6A/6B, HHV-7 și HSV-1) se asociază cu activarea transpozonilor LINE1, neuroinflamație și tauopatie, contribuind la declinul cognitiv. Mai mult, administrarea agenților anti-HHV (valaciclovir, aciclovir) s-a corelat cu o incidență semnificativ mai scăzută a bolii Alzheimer și a inhibat parțial expresia TE-urilor în modelele de organoizi infectați cu HSV-1. Astfel, blocarea transpozonilor și/sau HHV în creier reprezintă o direcție promițătoare pentru terapii inovatoare în BA și alte forme de demență.

Data actualizare: 03-03-2025 | creare: 03-03-2025 | Vizite: 39

Bibliografie

Feng, Y., Cao, S., Shi, Y., et al. (2025). Human herpesvirus-associated transposable element activation in human aging brains with Alzheimer's disease. Alzheimer’s & Dementia. doi:10.1002/alz.14595.

Copyright ROmedic: Articolul se află sub protecția drepturilor de autor. Reproducerea, chiar și parțială, este interzisă!

Alte articole din aceeași secțiune:

Studiu privind altruismul la nivel cerebral

Un studiu recent din cadrul D'Or Institute for Research and Education ce a inclus veterani ai războiului din Vietn...

O enzimă din sânge poate indica riscul de a dezvolta Alzheimer

Nivelurile crescute ale enzimei fosfoglicerat dehidrogenază din sângele adulților în vârstă poate fi un semn ...

Transplantul de măduvă osoasă tânără inversează simptomele bolii Alzheimer la șoareci

Studiul recent publicat în revista Science Advances explorează impactul reîntineririi imunitare prin transplantu...

Utilizarea psilocibinei inițiază hiperconectivitatea în creier legată de efectele de modificare a ego-ului
Somnul în timpul zilei poate fi un semn incipient al demenței
Suplimentarea cu acid folic în timpul sarcinii atenuează efectele neurotoxice ale plumbului la copii
Schimbări majore în structura creierului la persoanele cu anorexie

Din Biblioteca medicală vă mai recomandăm:

Din Ghidul de sănătate v-ar putea interesa și:

Herpesul bucal (la gură)

Herpesul bucal este o infecție cu virusul herpes simplex, care apare pe buze și pe pielea din jurul lor, pe mucoa...

Un nou vaccin cu rezultate promițătoare împotriva virusurilor herpetice

Infecţiile cu virusul herpes simplex (HSV) reprezintă o problemă de sănătate majoră la nivel mondial, iar �...

Herpesul genital în sarcină

Herpesul genital care apare pe durata sarcinii - care este riscul de transmitere la copil, cum se testează viitoar...

Cum se reactivează virusul herpetic în condiții de stres

Ar putea exista o legătură între constipație și infecțiile herpetice?

Simptome diferite în infecţia cu virusul herpetic ar avea legătură cu variaţii în expresia genelor virale

Forumul ROmedic - întrebări și răspunsuri medicale:

Pe forum găsiți peste 500.000 de întrebări și răspunsuri despre boli sau alte subiecte medicale. Aveți o întrebare? Primiți răspunsuri gratuite de la medici.

intră pe forum