Noua metodă de administrare a medicamentelor promite ameliorarea de lungă durată a glaucomului

Cercetătorii de la Universitatea din Toronto au dezvoltat o nouă metodă de administrare prelungită a timololului, un medicament utilizat de obicei în tratarea glaucomului, prin combinarea unui promedicament (variantă hidrofobă) cu proprietăți de agregare coloidală și a unui hidrogel pe bază de acid hialuronic (HA). Ideea principală constă în a transforma o substanță activă hidrosolubilă (timolol) într-un promedicament care să formeze nanoparticule bogate în medicament (agregate de medicamente coloidale, CDAs). Aceste nanoparticule sunt apoi înglobate într-un hidrogel care se injectează subconjunctival, asigurând eliberarea lentă și locală a timololului în ochi, cu scopul de a menține tensiunea intraoculară (IOP) scăzută pe o perioadă extinsă.

Proiectare și formulare a promedicamentului-timolol

Transformarea timololului în promedicament

Cercetătorii au atașat grupuri acil hidrofobe (de diferite mărimi și structuri) la molecula de timolol, obținând derivați precum timolol palmitat (TP). Scopul a fost obținerea de formule foarte încărcate cu medicament, care să formeze spontan nanoparticule în apă (CDAs).

Formarea și stabilizarea CDAs

Doar anumiți derivați (precum timolol palmitat - TP) au dat particule stabile, cu dimensiuni de ordinul zecilor - sutelor de nanometri. Stabilizarea lor suplimentară cu fosfolipide (DSPC, DMG-PEG) împiedică agregarea și precipitatea, menținând formula într-o formă injectabilă.  

Eliberarea timololului prin hidroliză

Esterul promedicamentului este hidrolizat treptat (într-un mediu fiziologic), eliberând timololul activ. Variantele promedicament cu lanțuri hidrofobe mai lungi scad viteza de eliberare (din cauza hidrofobiei mai mari și a obstacolului steric).

Încapsularea în hidrogelul de acid hialuronic (HA-oxime)

Un gel injectabil și biocompatibil

• HA-oxime se obține prin reacția dintre fragmente modificate de HA cu grupări cetonă/aldehidă și un compus PEG cu oxime. Gelul rezultate este transparent, biorezorbabil și stabil, fiind deja studiat în aplicații oftalmologice.  
• Cercetătorii au încărcat nanoparticulele de timolol promedicament (TP) direct în acest HA-oxime gel, obținând un material fără umflare excesivă și cu reologie favorabilă (injectabilă prin ac fin).  

Cinetica de eliberare in vitro

• Spre deosebire de timolol maleat (solubil), care se eliberează complet în primele 48 de ore, timololul promedicament din CDAs iese din gel mult mai lent, pe parcursul a câteva săptămâni.  
• S-a demonstrat că reacția de hidroliză (ester -> timolol liber) este esențială pentru acest mecanism de eliberare controlată. Un analog nehidrolizabil (timolol palmitamidă) nu a eliberat aproape deloc substanța activă.

Teste in vivo pe rozătoare

Studii de siguranță

• Gelul cu nanoparticule de timolol promedicament a fost injectat subconjunctival la șobolani. Histologia ochiului (cornee, retină, trabeculum) și testele de biocompatibilitate nu au arătat semne de inflamație, îngroșare anormală a țesuturilor sau citotoxicitate.  
• De asemenea, analiza plasmei a arătat niveluri semnificativ mai scăzute de timolol sistemic comparativ cu injecția de timolol maleat soluție, sugerând risc redus de efecte adverse cardiace (cum ar fi bradicardia).

Efectul de scădere a presiunii intraoculare

• La animalele tratate cu timolol maleat solubil, presiunea intraoculară scade pentru doar 6 ore de la administrare.  
• În schimb, cu doar o singură injecție de gel încărcat cu timolol palmitat (TP CDA), IOP rămâne semnificativ mai scăzut timp de până la 49 de zile, evidențiind durabilitatea formulei.  
• După 35 de zile, s-a observat o creștere ușoară a variabilității presiunii intraoculare, posibil cauzată de ritmuri circadiene și de înaintarea în vârstă a animalelor.

Concluzii și perspective

Prin intermediul timolol promedicamentelor modificate, care se auto-asamblează în nanoparticule cu încărcare ridicată, și al hidrogelului de tip HA-oxime, cercetătorii au demonstrat un sistem sigur și eficient de eliberare locală a timololului pe termen lung (peste o lună) în tratamentul glaucomului.  

Această strategie:

• Reducere a frecvenței de administrare și evitare a picăturilor zilnice.  
• Scade expunerea sistemică și, implicit, efectele adverse.  
• Poate fi extrapolată și la alte medicamente hidrosolubile, cu potențial de utilizare în multiple arii terapeutice care necesită administrări periodice.  

Astfel, această nouă platformă colloid-hydrogel ar putea revoluționa gestionarea cronică a glaucomului, oferind o terapie minim invazivă, cu eficacitate prelungită și mai puține efecte secundare.