Microbiota intestinală: noua frontieră în cercetarea și terapia bolii Alzheimer

O revizuire publicată în jurnalul Experimental & Molecular Medicine a discutat despre dovezile curente privind rolul microbiotei intestinale în patogeneza bolii Alzheimer (AD). În plus, cercetătorii au evaluat terapii potențiale bazate pe microbiom care ar putea ajuta în gestionarea bolii Alzheimer în viitor.

Context

Boala Alzheimer este o boală neurodegenerativă progresivă caracterizată prin depunerea extracelulară timpurie a plăcilor de amiloid-beta (Aβ) și formarea intracelulară a încurcăturilor neurofibrilare ale proteinei tau hiperfosforilate în creier. Alte semne patofiziologice includ neuroinflamația, disfuncția sinaptică și dereglarea metabolică.

Având în vedere lipsa de înțelegere a proceselor biologice complexe implicate în boala Alzheimer, rămân provocări semnificative în dezvoltarea tratamentelor eficiente.

Studiile care raportează asociația dintre microbiomul intestinal și boala Alzheimer la subiecți umani și modele animale au apărut în ultimul deceniu. Acestea au propus multiple ipoteze pentru a explica rolul microbiotei în boala Alzheimer, de exemplu, implicarea lor în producția și eliminarea plăcilor Aβ. Cu toate acestea, mai multe lacune de cunoaștere rămân, iar această interacțiune complexă nu este pe deplin înțeleasă. Astfel, deși ar fi fezabil să se țintească microbiota intestinală ca o strategie terapeutică pentru boala Alzheimer, aplicarea ei în practica clinică ar necesita mai multe eforturi riguroase de cercetare în viitor.

Microbiota intestinală și patologia bolii Alzheimer

În 2017, două studii au analizat probe fecale ale pacienților cu AD și fără un diagnostic de demență datorată AD. Cattaneo et al. au măsurat abundența a șase tipuri de bacterii folosind PCR cantitativă, în timp ce Vogt et al. au folosit secvențierea genei ARNr 16S.

Primul studiu a relevat o scădere semnificativă în abundența bacteriilor pro-inflamatorii, cum ar fi Escherichia/Shigella, în scaunul pacienților cu AD și un număr mai mic de bacterii antiinflamatorii, în special Eubacterium rectale, comparativ cu grupul de control.

Vogt et al. au descoperit o diversitate scăzută a microbiotei intestinale la pacienții cu AD comparativ cu grupurile de control. În consecință, bacteriile Firmicutes erau mai puține, iar Bacteroidetes erau mai abundente în microbiomul intestinal al pacienților cu AD.

Studiile recente au arătat, de asemenea, că indivizii cu deficit cognitiv ușor (MCI) și în stadiul preclinic al AD pot avea compoziții distincte ale microbiotei intestinale comparativ cu controalele.

Aceste descoperiri, inclusiv din studii utilizând modele animale de AD, au rămas inconsistente având în vedere diferențele în designul studiului, populațiile de pacienți, stilurile de viață, obiceiurile alimentare și tehnicile folosite pentru secvențierea ARN.

Eforturile viitoare de cercetare ar trebui să se concentreze pe standardizarea metodologiilor, utilizarea unor dimensiuni mai mari ale eșantionului pentru a crește puterea statistică și fiabilitatea descoperirilor, în special semnătura taxonomică a microorganismelor asociate cu AD. Aceasta ar putea ajuta la înțelegerea activităților funcționale și interacțiunilor microbiotei intestinale la pacienții cu AD dincolo de compoziția lor taxonomică, implicând studiul micromoleculelor produse de microorganisme și impactul lor asupra patologiilor AD.

Rolul microbiotei în boala Alzheimer a progresat în două direcții:

1. Infecția microbiană directă în sistemul nervos central (SNC)

Este provocator să se demonstreze ipoteza infecțioasă a AD datorită perioadei lungi între depunerea Aβ și debutul demenței. Cu toate acestea, studiile sugerează că infecțiile SNC pot avea originea în intestin, contribuind la patologiile AD. De exemplu, proteina amiloidă periferică poate promova acumularea sa în creier prin transport retrograd prin nervul vag sau sânge.

2. Căi indirecte

Acestea implică sistemele imune și metabolice periferice. De exemplu, activitatea aberantă a celulelor gliale accelerează progresia AD prin perturbarea homeostaziei cerebrale. Mecanisme nongliale, cum ar fi enzimele de curățare a amiloidului și permeabilitatea intestinală perturbată, pot contribui, de asemenea, la interacțiunea dintre microbiota intestinală și imunitatea inerentă a creierului. De remarcat, acizii grași cu lanț scurt (SCFAs), derivați din fermentația fibrelor dietetice de către bacteriile intestinale, joacă un rol în aceste interacțiuni.

La oamenii sănătoși, SCFAs reglează imunitatea inerentă a creierului, producția de citokine de către celulele imune, oferă energie celulelor și susțin bariera intestinală. SCFAs funcționează și indirect prin celulele imune periferice și modularea directă a funcțiilor celulare microgliale prin mecanisme epigenetice și mitocondriale. În bolile neurologice precum AD, SCFAs pot promova neuroinflamația și progresia bolii, fiecare tip de SCFA având un efect unic și mecanism de acțiune.

În plus față de SCFAs, trimetilamină N-oxizi (TMAO), lipopolizaharide (LPS), triptofanul și acizii biliari au fost implicați în studiile clinice AD; cu toate acestea, rolul lor specific în patologia AD rămâne iluzoriu.

Genotipul apolipoproteinei (APOE), un factor de risc genetic pentru AD, influențează probabil compoziția microbiotei intestinale.

Mai mult, factorii de mediu și dietele pot contribui la variațiile sale între izoforme APOE. Studiile viitoare ar trebui să investigheze mecanismele specifice prin care alelele APOE modulează microbiomul intestinal. Studiile au arătat, de asemenea, cum perturbările induse de antibiotice în microbiota intestinală au redus patologiile AD la animalele de sex masculin, dar nu și la cele de sex feminin (diferențe legate de sex); cu toate acestea, mecanismele sale subiacente nu sunt bine înțelese.