Medicamentele de nouă generație pentru Alzheimer extind perioada de viață independentă cu luni de zile

Boala Alzheimer este o afecțiune neurodegenerativă marcată de acumularea anormală a proteinelor amiloid și tau, ducând la deteriorare cognitivă și pierderea progresivă a independenței. În ultimii ani, anticorpii monoclonali anti-amiloid au demonstrat o reducere a încărcării de amiloid la nivel cerebral și o încetinire modestă a progresiei demenței. Cu toate acestea, beneficiul clinic raportat de aceste studii ridică întrebări legate de gradul în care încetinirea progresiei se traduce în menținerea independenței pentru pacienții cu Alzheimer.
Studiile anterioare au folosit adesea Clinical Dementia Rating - Sum of Boxes (CDR-SB) ca instrument de evaluare globală a severității demenței, însă este nevoie de criterii mai clare pentru a stabili ce înseamnă beneficiu clinic semnificativ din perspectiva pacienților și a familiilor.

Într-un studiu recent, publicat de cercetătorii de la Washington University și colaboratorii acestora, s-a analizat semnificația clinică a încetinirii progresiei demenței de tip Alzheimer prin terapii care modifică evoluția bolii. Studiul, care își propune să ofere un cadru de interpretare a rezultatelor obținute cu anticorpi monoclonali anti-amiloid (lecanemab și donanemab), a fost publicat în 2023-2024.

Detaliile studiului

Metodologie și participanți

Studiul a inclus 282 de participanți din cadrul Knight Alzheimer Disease Research Center (Knight ADRC) de la Washington University, selecționați astfel încât să semene cu populațiile incluse în studiile clinice recente care au evaluat anticorpi anti-amiloid. Toți participanții aveau:

• Diagnostic confirmat de boală Alzheimer cu nivel global CDR de 0,5 (foarte ușor) sau 1 (ușor).
• Confirmare biologică a prezenței patologiei amiloid (prin CSF Aβ42/40 < 0,0673 sau PET amiloid cu Centiloid >20).
• Vârsta de peste 60 de ani la momentul inițierii evaluării.
• Cel puțin o reevaluare clinică disponibilă în următorii 5 ani după diagnostic.

Procentual, 67% dintre participanți aveau un scor CDR global de 0,5, iar 33% unul de 1. Majoritatea erau non-hispanici albi (88%), aproximativ 10% erau afro-americani, iar media anilor de studii a fost de 15,1 ani. Durata medie de urmărire a participanților a fost de 2,9 ani.

Instrumente de măsurare

Pentru evaluarea severității demenței și a progresiei bolii s-a utilizat CDR-SB, care însumează scorurile a șase domenii (trei cognitive și trei funcționale). Valorile CDR-SB variază între 0 (fără deficit) și 18 (deficit sever în toate domeniile).

Pentru evaluarea independenței în activitățile zilnice, autorii au folosit:

• Functional Activities Questionnaire (FAQ) - pentru activitățile instrumentale ale vieții de zi cu zi (IADLs), cum ar fi gestionarea finanțelor, condusul mașinii, administrarea medicației și pregătirea meselor.
• Scorul CDR pentru îngrijirea personală - pentru activitățile de bază ale vieții de zi cu zi (BADLs), cum ar fi îmbrăcatul, igiena personală și alimentația.

Pentru a considera că un participant își pierde independența în IADLs, studiul a cerut ca acesta să aibă nevoie de asistență (scor 2 în FAQ) sau să fie dependent (scor 3) la cel puțin trei dintre cele patru activități instrumentale majore analizate. Pierderea independenței la activitățile de bază (BADLs) a fost definită prin scor 2 (necesită ajutor la igienă, îmbrăcare etc.) sau 3 (dependență majoră) în domeniul Personal Care din CDR.

Analize statistice

Autorii au folosit modele lineare mixte pentru a estima:

• Evoluția CDR-SB în timp (progresia pe an).
• Relația dintre scorul CDR-SB și pierderea independenței în IADLs și BADLs.

Au fost identificate praguri de CDR-SB = 4,5 pentru pierderea independenței în IADLs (pentru 50% dintre participanți) și CDR-SB = 11,5 pentru pierderea independenței în BADLs.

Rezultate

Progresia CDR-SB și timpul până la pierderea independenței

În eșantionul total, rata medie de creștere anuală a CDR-SB a fost de 1,30 puncte pe an (interval de încredere - IC 95%: 1,13-1,48). Împărțind participanții în funcție de scorul CDR global inițial:

• Cei cu CDR global 0,5: progresie de 1,05 puncte CDR-SB/an (IC 95%: 0,85-1,26).
• Cei cu CDR global 1: progresie de 1,85 puncte CDR-SB/an (IC 95%: 1,70-2,00).

Pe baza acestui model, s-a estimat că:

• CDR-SB = 4,5 corespunde, în medie, cu pierdera independenței în activitățile instrumentale (IADLs) la 50% dintre indivizi.
• CDR-SB = 11,5 corespunde cu pierdera independenței în activitățile de bază (BADLs) la 50% dintre indivizi.

Drept exemplu, un pacient cu CDR-SB inițial 2 și o rată de creștere de 1,05/an poate ajunge la 4,5 în aproximativ 29 de luni (IC 95%: 24-35), moment în care își pierde independența la IADLs.

Estimarea prelungirii independenței cu terapiile anti-amiloid

Studiul a folosit datele publicate din două trialuri clinice majore:

• Lecanemab: progresia CDR-SB la grupul placebo a fost 1,66 puncte în 18 luni (echivalent cu 1,11/an), iar tratamentul cu lecanemab a redus această progresie cu 0,45 puncte în 18 luni (≈ 0,30/an). Astfel, o persoană cu CDR-SB inițial 2 ar putea obține aprox. 10 luni suplimentare de independență (IC 95%: 4-18).
• Donanemab: progresia medie la placebo a fost estimată la 2,42 puncte în 76 săptămâni (≈ 1,65/an), reducerea cu donanemab fiind de 0,7 puncte în 76 săptămâni (≈ 0,48/an).
  • Populație combinată: ~8 luni suplimentare de independență (IC 95%: 5-12) pentru cei cu CDR-SB inițial 2.
  • Grup cu tau PET scăzut/mediu: progresie placebo ~1,29/an; donanemab a scăzut progresia cu ~0,46/an, oferind ~13 luni de independență suplimentară (IC 95%: 6-24) pentru CDR-SB inițial 2.
  • Grup cu tau PET înalt: progresie placebo ~2,29/an; donanemab a scăzut progresia cu ~0,47/an, rezultând ~4 luni de independență suplimentară (IC 95%: 1-8) pentru CDR-SB inițial 2.

Semnificație clinică și concluzii

Autorii subliniază că timpul suplimentar de independență (fie pentru IADLs, fie pentru BADLs) poate fi extrem de valoros pentru pacienți și familii. Deși reducerea progresiei cu aproximativ 0,3-0,5 puncte CDR-SB pe an poate părea modestă în cifre statistice, acest lucru se poate traduce prin luni suplimentare de viață independentă, fapt care reduce și costurile îngrijirii la domiciliu sau în centre specializate.

Totuși, există anumite limitări:

• Echilibrul între beneficii și riscuri (precum ARIA - anomalii neuroimagistice asociate cu amiloid) rămâne o preocupare.
• Nu se știe exact dacă și cât persistă efectul terapiei după perioada studiată (18-76 de săptămâni).
• Modelarea adoptă o progresie liniară a CDR-SB și extrapolează datele dincolo de durata reală a studiilor.

În ansamblu, studiul oferă un instrument de raportare a scorurilor CDR-SB la activitățile zilnice și o modalitate de a cuantifica în luni de independență beneficiul potențial oferit de terapiile anti-amiloid. Acest cadru de interpretare ar putea facilita discuțiile dintre medici, pacienți și familiile lor cu privire la inițierea și continuarea tratamentelor care modifică evoluția bolii Alzheimer.