Hemofilia: o nouă eră terapeutică

Hemofiliile sunt cele mai frecvente tulburări de sângerare ereditare legate de X. În funcție de factorii de coagulare, se face distincția între hemofilia A (deficit de factor VIII) și hemofilia B (deficit de factor IX). Negestionate corespunzător, pot duce la boli cronice și dizabilități pe tot parcursul vieții (1).

Manifestările apărute la nou-născuți sunt diferite de cele ale copiilor și adulților. În timp ce hemoragia intracraniană asociată nașterii, circumcizia și sângerarea prin puncție venoasă sunt frecvente în perioada nou-născutului, bolile articulare și traumatismele craniene apar la copilul mai mare și adolescenți. Conștientizarea manifestărilor clinice, precum și a complicaţiilor tratamentului sunt cruciale în instituirea unui management terapeutic adecvat şi implementarea unor strategii de prevenție (2).

În 30% dintre cazuri, boala este asociată unei mutații. Mai mult de jumătate dintre pacienții cu hemofilie A sau B prezintă un nivel al factorului de doar 1% din valoarea sa normală. În ciuda diferențelor genetice și biochimice, aceste tulburări nu se pot distinge clinic.

Managementul hemofiliei a suferit schimbări majore în ultimii zece ani, prin dezvoltarea unor noi molecule ce pot ameliora semnificativ boala, în special în formele severe (3).

Fiziopatologie

Factorul VIII joacă un rol foarte important în procesul de coagulare. Este sintetizat mai ales de ficat. Are o durată de viață scurtă (timp de înjumătățire de aproximativ 8-12 ore). În fluxul sanguin, factorul VIII este protejat prin degradarea prea rapidă de către factorul von Willebrand. (4)

În cascada coagulării, factorul VIII se combină cu factorul IX pentru a activa factorul X. Acești trei factori se combină pentru a forma complexul tenazic. Complexul tenazic este calea principală pentru sinteza trombinei și apoi a fibrinei, făcând posibilă producerea cheagului (5).

La vârsta adultă, nivelul normal al factorului VIII este între 50 si 150%, iar hemofilia există când nivelul său este mai mic de 40%. Fluctuează fiziologic de-a lungul vieții, chiar și la în hemofilia ușoară. Evoluează în funcție de vârstă (rată mare la naștere, cea mai mică rată în jurul vârstei de 9 luni, apoi crește treptat cu vârsta). De asemenea, este crescut în inflamație, stres și sarcină (2).

Diagnostic, screening și prevenție

Hemofilia este o boală genetică, iar identificarea mutației genetice este importantă pentru consilierea familială, cu o valoare predictivă pentru tendința de sângerare și riscurile asociate. Deși severitatea hemofiliei este definită de manifestările hemoragice, fenotipul clinic individual variază în cadrul fiecărui grup. În general, pacienții cu hemofilie severă sunt diagnosticați înainte de vârsta de 2 ani, dar indivizii cu hemofilie ușoară poate rămâne nediagnosticați pe o perioadă mai lungă de timp. În medie, 25-50 de evenimente de sângerare pe an pot apărea la persoanele cu boală severă, iar 5-10 la cei cu boală moderată. Doar 1–2 episoade apar la cei cu boală ușoară, dacă nu sunt tratate. Profilaxia este standardul recomandat de îngrijire la nivel mondial (1).

În hemofilia A, factorul VIII este mai mic de 40% (în mod normal între 50 și 150%). Incidența sa este de 1/5.000 de nașteri. Hemofilia B este o formă mai rară decât hemofilia A, cu factorul IX mai mic de 40%, identificată în 1 din 30.000 de nașteri
Severitatea bolii este direct proporțională cu profunzimea deficitului. În formele severe, sângerările, în special sub formă de hemartroze și hematoame, pot apărea fără contextul unui traumatism. Există, totodată, un risc crescut de sângerare viscerală și intracraniană. Simptomele pacienților încep cel mai adesea în primul an de viață. În formele moderate sau minore ale bolii, simptomele apar mai degrabă într-un context traumatic sau în timpul unei proceduri invazive. (3).

Diagnosticul de hemofilie este suspectat în cazul:

• unui istoric familial
• prezența unor sângerări inexplicabile:hemoragie intracraniană la nou-născuți, sângerare articulară, cutanată profundă sau intramusculară, apariția complicațiilor hemoragice în timpul unei proceduri chirurgicale sau după o extracție dentară. (6)

Hemofilia, a cărei transmitere este legată de X, afectează în principal persoanele de sex masculin. Femeile, care sunt de obicei unul din doi purtători ai anomaliei genetice (când mama lor este purtătoare), pot prezenta hemofilie A sau B, cel mai adesea de severitate moderată, trecând neobservată pentru o lungă perioadă de timp. În ceea ce privește riscul hemoragic, nu există efect protector al sexului: o femeie cu deficiență de 30% are un risc de sângerare identic cu cel al unui bărbat cu deficiență de 30%, cu specificul menstruației abundente, care deci nu ar trebui să fie întotdeauna pe seama tulburărilor hormonale (1).

Standardul actual de îngrijire pentru pacienții cu hemofilie grav afectați în ţările cu economii dezvoltate constă în administrarea regulată a concentratelor de factori destinate menținerii factorului peste 1%. Dacă artropatia a început timpuriu, poate fi prevenită în mare măsură prin profilaxie regulată. Când este continuată de-a lungul vieții, profilaxia duce la aproape normalizarea speranței de viață. Timpul de înjumătățire relativ scurt al factorului VIII și IX în circulație necesită administrarea frecventă intravenoasă a concentratelor cu factori (de 2-3 ori pe saptamana), ceea ce este solicitant și scump (6).

Profilaxia presupune:

• Profilaxie continuă: factor de substituție administrat pentru a preveni sângerarea cel puțin 45 din 52 de săptămâni (85%) dintr-un an;

• Profilaxia primară: profilaxia continuă începută înainte de vârsta de 3 ani și înainte de prima sau a doua sângerare articulară mare;
• Profilaxia secundară: profilaxia continuă începută după două sângerări articulare, dar înainte de debutul artropatiei cronice;
• Profilaxia terțiară: profilaxia continuă începută la debutul artropatiei.

• Profilaxia intermitentă: factorul de înlocuire este administrat pentru a preveni sângerarea pe termen scurt, de exemplu în contextul unei intervenții chirurgicale. (1)

Persoanele suspecte de hemofilie trebuie trimise către un centru specializat, care confirmă diagnosticul, stabilește tratamentul și monitorizează pacientul într-un mediu multidisciplinar. Pacienții ar trebui să aibă ulterior asupra lor un card de urgență cu datele de contact ale medicului și ale centrului care oferă urmărire și tratament de urgență (5).

Parcurs terapeutic

Pacienții cu hemofilie pot beneficia de:

• tratamente nespecifice (acid tranexamic, hemostatice locale);
• tratamente specifice indicate în cazul unui episod de sângerare, în prevenirea riscului hemoragic înainte de o procedură invazivă, sau în sfârșit, într-un cadru profilactic la pacienții cu episoade hemoragice spontane care afectează calitatea vieții și prognosticul funcțional (leziuni articulare secundare hemartrozelor) sau vitale (7).

Apariția primelor concentrate de factor VIII și IX la sfârșitul anilor 1960 a revoluționat tratamentul hemofiliei, cu gestionarea formelor severe și îmbunătățirea semnificativă a speranței de viață.

Noii factori de coagulare au făcut posibilă creșterea speranței de viață a pacienților cu hemofilie până la vârsta de aproximativ 70 de ani. O dietă personalizată și practicarea sportului sunt două recomandări esențiale (8).

Ultimii ani au fost marcați de dezvoltarea a noi tratamente ce simplifică îngrijirea și au o eficacitate crescută:

• molecule recombinante cu un timp de înjumătățire extins, permițând o perioadă mai lungă între injecții, precum și creșterea eficacității tratamentului profilactic.
• tratamente cu administrare subcutanată:

• anticorpi monoclonali care imită activitatea factorului VIII;
• tratamente de reglare prin acțiunea asupra inhibitorilor fiziologici ai coagulării (9).

Terapia genică, care a primit autorizație de introducere pe piață de la autoritățile din Europa și Statele Unite, urmărește inducerea sintezei hepatice a factorului VIII sau a factorului IX prin transferul unei gene funcționale, înlocuind gena alterată a pacientului hemofilic. Injecția face astfel posibilă trecerea de la hemofilie severă la o formă moderată sau chiar minoră. Răspunsul la tratament este foarte ridicat, hemofilia intrând astfel într-o nouă eră terapeutică (7).