Efectele metabolice și reacțiile adverse ale glucocorticoizilor

Glucocorticoizii sunt medicamente care conțin steroizi, folosiți în special pentru rolul lor antiinflamator și imunosupresor încă din 1950, când au fost utilizați pentru prima dată în tratarea unui caz de artrită reumatoidă. Aceștia sunt produșii de sinteză ai glucocorticoizilor naturali, respectiv ai cortizolului, care este secretat zilnic, în mod fiziologic de glandele suprarenale, pornind de la colesterol. Cortizolul este un hormon steroid esențial pentru buna funcționare a organismului, având printre multe altele rolul și acela de a controla stresul, de a reduce inflamația și de a contribui la buna funcționare a sistemului imun. Corticoterapia, respectiv tratamentul bazat pe glucocorticoizi sintetici este mult mai puternică față de hormonii secretați în mod natural, iar în funcție de preparat, prin structura lor ușor modificată, ei pot mai eficienți sau mai puțin eficienți.

Efectele metabolice ale glucocorticoizilor și consecințele acestora

Metabolismul glucidic

• modifică captarea și utilizarea glucozei de către țesuturile periferice, deci scade utilizarea periferică a glucozei care va crește ulterior în sânge. Hiperglicemia va determina la rândul ei creșterea insulinei cu efect lipogen (va crește țesutul adipos în țesuturi).
• crește gluconeogeneza mai ales din proteine și lipide cu creșterea depozitării de glicogen în ficat;
• induce rezistență periferică la insulină.

Ca și consecințe sau reacții adverse care apar chiar și la doze mici de cortion în primul rând crește riscul de diabet zaharat. La un pacient sănătos va scădea toleranța la glucoză (alterarea glicemiei a jeun), iar la un pacient cunoscut cu diabet zaharat acesta se poate decompensa. Cu cât dozele de glucocorticoizi sunt mai mari cu atât glicemia crește, fiind foare important și necesar ca acești pacienți să își monitorizeze cu atenție glicemia a jeun, eventual poate fi necesară ajustarea terapiei diabetice. În rare cazuri corticoterapia administrată pe o perioadă mai lungă de timp poate declanșa apariția unui diabet zaharat cortizonic (de novo), la doze mari sau medii. (1) (2)

Metabolismul lipidic

• stimulează lipogeneza, inducând rapid dislipidemie mixtă, cu creșterea colesterolului total seric, LDL-colesterolului și trigliceridelor serice;
• crește nivelul de acizi grași liberi;
• crește depunerile de grăsime la nivelul trunchiului, cefei și feței. Aceste efecte se datorează mecanismelor contradictorii lipoliză/lipogeneză cu redistribuția masei adipoase de pe membrele superioare și inferioare pe trunchi și abdomen (obezitate de tip abdominal), ceafă („ceafă de bizon”) și față („facies în lună plină”), pacientul căpătând un aspect Cushingoid. Acest risc apare mai ales în urma consumului unor doze mai mari de cortizon și poate fi scăzut prin trecerea de la administrarea zilnică la cea alternă (la două zile). (1) (2)

Metabolismul proteic

• crește nivelul plasmatic de aminoacizi liberi și inhibă sinteza proteinelor,
• crește catabolismul proteic cu afectarea musculaturii striate și a țesutului conjunctiv. Clinic pacientul va prezenta atrofie musculară la nivelul membrelor superioare și inferioare, tegumente subțiate, atrofice, cu predispoziție pentru apariția vergeturilor, telangiectaziilor și a echimozelor chiar și după cele mai mici traumatisme. (2)

Metabolismul hidro-electrolitic

• crește rata filtrării glomerulare,
• la doze mari/medii glucocorticoizii sunt dependenți de acțiunea mineralocorticoizilor, determinând retenție hidrosalină (de apă și sare) prin creșterea reabsorbției tubulare de sodiu. Acest lucru va duce la apariția de edeme și hipertensiune arterială la aproximativ 20% din pacienții consumatori cronici de cortizon.
• pierdere crescută la nivel renal de potasiu cu scăderea consecutivă a acestuia în sânge (hipopotasemie), manifestată prin tulburări de ritm, fatigabilitate, parestezii și/sau dureri musculare difuze.

Riscul retenției hidrosaline devine mai mare dacă pacientul nu se respectă dieta hiposodată, pacientul este deja hipertensiv, are funcție renală alterată și comorbidități asociate, plus ca prezintă o susceptibilitatea individuală. Ca și recomandări pacientul are nevoie de monitorizare atentă a tensiunii arteriale, eventual de ajustarea terapiei antihipertensive, trebuie să respecte regimul hiposodat și să-și administreze suplimente cu potasiu, eventual diuretice antialdosteronice.

Metabolismul acizilor nucleici

• stimulează sinteza de ARN în ficat,
• inhibă sinteza de ARN în alte țesuturi,
• inhibă sinteza de ADN în majoritatea țesuturilor.

Metabolismul fosfocalcic și al osului

• glucocorticoizii produc creșterea resorbției osoase prin creșterea duratei de viață și funcția osteoclastelor (celule responsabile de distrugerea osoasă) prin următoarele mecanisme: scad absorbția intestinală de calciu, scad reabsorbția renală de calciu și fosfor cu creșterea eliminării renale de calciu (hipercalciurie) și hiperparatiroidism secundar. Toate acestea vor duce într-un final la activarea osteoclastelor,
• scad formarea osoasă prin acțiune directă asupra receptorilor de pe osteoblaste și osteocite (osteoclastele nu prezintă receptori pentru glucocorticoizi), cu scăderea ulterioară a proliferării osteoblastelor,
• stimulează apoptoza osteoblastelor și osteocitelor.

Alterarea metabolismului osos va duce la cea mai severă complicație a corticoterapiei, respectiv la apariția osteoporozei generaalizate. Ca și frecvență aceasta apare la proximativ 40% din pacienții care folosesc corticoterapie pe termen lung, fiind dependentă de doza cumulativă. În osteoporoza indusă de corticoizi inițial este afectat osul trabecular, apoi osul cortical, motiv pentru care cele mai frecvente sunt fracturile vertebrale, apoi cele de șold, iar riscul de fractură este dependent de doză și mai crescut în artrita reumatoidă sau alte boli cu substrat inflamator. Pierderea osoasă este mai rapidă în primele 6-12 luni de tratament, atunci când vorbim de administrare orală, pornind de la cele mai mici doze zilnice, respectiv 5mg prednison și echivalentul lui. Pacienții necesită monitorizare densitometrică și profilaxie cu vitamina D și calciu, plus activitate fizică regulată pentru susținerea sănătății osoase, iar ca și tratament se poate folosi bifosfonați, parathormon sau densumab, la indicația medicului. (3)

Alte reacții adverse ale glucocorticoizilor

Musculo-scheletale:

• osteonecroza aseptică. Aceasta apare rar, de cele mai multe ori bilateral la nivelul șoldului cel mai frecvent, dar și la nivel de genunchi sau umeri. Frecvența de apariție este dependentă de doza medie de glucocorticoizi administrați, dar și de boala care se tratează;
• tulburări de creștere la copii (întârzierea creșterii) prin scăderea producerii hormonilor de creștere și sexuali, risc ce poate fi scăzut prin administrarea tratamentului în zile alterne;
• miopatia cortizonică ce apare de obicei la doze mari administrate pe termen lung (peste 30 mg prednison sau echivalentul lui), dar în special după preparate fluorunate (ex: triamcinolon). Clinic pacientul nu acuză dureri musculare, posibil doar slăbiciune musculară proximală, la nivelul centurilor, iar biologic cu markeri musculari în limite normale, ceea ce o diferențiază de alte patologii musculare (ex: polimiozita). Mecanismele prin care aceasta poate să apară sunt creșterea catabolismului proteic cu topirea maselor musculare la nivelul membrelor, hipopotasemia și alterarea mecanismului energetic muscular.

Risc crescut de infecții

În special pentru infecțiile virale, motiv pentru care este contraindicată vaccinarea cu viruși vii atunci când pacientul se află sub doze mari de cortizon. Mecanism: scade capacitatea de apărare a organismului prin imunosupresia pe care o induce (scade producerea de citokine proinflamatorii și inhibă fagocitoza microorganismelor). Riscul este mai mare la cei care asociază și terapie remisivă sau biologică în cazul afecțiunilor reumatologice. În plus, glucocorticoizii scad performanța testelor de diagnostic pentru tuberculoză, respectiv intradermoreacție la tuberculină sau quantiferon. (4)

Digestive:

Ulcer peptic, hemoragie digestivă superioară, perforație intestinală sau pancreatită acuta, dar mai rar. Riscul apariției manifestărilor gastro-intestinale este de două ori mai mare sub terapie cortizonică, față de tratamentul cu antiinflamatoare nonsteroidiene la care riscul estei dublu și acesta va crește dacă cele două tipuri de medicație sunt administrate împreună. Profilactic, mai ales la pacienții vârstnici sau cu risc este recomandat să se asocieze un protector gastric. (5)

Neuropsihice:

Stare de bine, euforică chiar la doze mici, agitație și insomnie dacă se administrează pe timpul zilei sau seara, tulburări de memorie mai ales la vârstnici, depresie, psihoză cortizonică (rar, mai ales după pulsterapie, mai des întâlnită în lupusul eritematos sitemic care are predispoziție pentru afectarea neurologică). În general aceste manifestări sunt tranzitorii, remițându-se după oprirea terapiei.

Oculare:

Cataractă posterioară subcapsulară, chiar și la doze mici, cataractă corticală (mai rar), creșteri ușoare ale tensiunii intraoculare cu posibile tulburări de vedere, glaucom (rar la doze mici), acesta din urmă este de obicei influențat și de alți factori de risc precum antecedente familiale de glaucom, miopatie forte sau diabetul zaharat preezxistent.

Cardio-vasculare:

Accelerarea procesului de ateroscleroza, în special la doze mari prin următoarele mecanisme: afectarea profilul lipidic, perturbarea mecanismelor de reparare endotelială, rigiditate arterială crescută și rezistență periferică la insulină crescută. Prevalența este crescută în bolile inflamatorii, plus că tratamentul cortizonic crește riscul de apariție al factorilor de risc cardio-vasculari: diabetul zaharat, hipertensiunea arterială și dislipidemia. De asemenea, tratamentul corticorapic poate da tulburări de ritm în cazut administrării sub formă de pulsterapiei, episod în care se recomandă un ritm mai lent al perfuziei, monitorizare cardiacă și controlul electroliților.

Suprimarea axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian

Știm că secreția fiziologică de cortizol este reglată prin mecanism de feed-back negativ de către axul hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian. Atunci când se întrerupe medicația cortizonică există posibilitatea inhibării acestui ax, care cumva a fost dereglat pe perioada terapiei, motiv pentru care tratmentul cu glucocorticoizi nu se întrerupe brusc, ci prin scăderea progresivă a dozelor. Riscul este dependent de doza și durata tratamentului și poate să apară chiar și la doze sub 7,5 mg de prednison sau echivalentul lui, administrat zilnic timp de doar 2-3 săptămâni. În general, refacerea are loc în aproximativ 9-12 luni de la întreruperea medicației cortizonice, însă pentru prevenire se poate administra în zile alterne și dimineața devreme pentru a se suprapune cu secreția fiziologică de cortizol. (5)

Întârzierea creșterii fetale