Dezechilibrul calciului (Ca2+) mitocondrial și bolile neurodegenerative

Mitochondriile joacă un rol esențial în homeostazia celulară, având funcții precum producerea de ATP, gestionarea speciilor reactive de oxigen (ROS) și semnalizarea Ca2+. În condiții normale, echilibrul Ca2+ mitocondrial este menținut prin mecanisme precise de absorbție și eliminare, dar disfuncțiile acestui proces pot contribui la dezvoltarea bolilor neurodegenerative.
Un review recent publicat în Mitochondrial Communications de cercetătorii de la Academia Chineză de Științe subliniază modul în care dezechilibrul Ca2+ mitocondrial contribuie la boli precum boala Alzheimer (AD), boala Parkinson (PD), boala Huntington (HD), scleroza laterală amiotrofică (ALS) și ataxiile spinocerebeloase (SCA).

Rolul Ca2+ mitocondrial în bolile neurodegenerative

boala Alzheimer (AD)

• Problema: Proteina amiloid-beta (Aβ) crește absorbția de Ca2+ prin mitochondrial calcium uniporter (MCU) și afectează eliminarea prin Na+/Ca2+ exchanger (NCLX).
• Rezultat: Acumularea de ROS, pierderea energiei și moartea neuronală.
• Contactele ER-mitocondrii (MERCS): Alterările acestor interacțiuni cresc transferul de Ca2+ între organite, agravând patologia.

boala Parkinson (PD)

• Problema: Agregatele de α-sinucleină perturbă MERCS, iar mutațiile DJ-1 reduc capacitatea antioxidantă.
• Rezultat: Creșterea stresului oxidativ și disfuncția mitocondrială.

Boala Huntington (HD)

• Problema: Proteina huntingtin mutantă (mHTT) sensibilizează receptorii IP3R și NMDA, provocând creșteri anormale ale semnalizării Ca2+.
• Rezultat: Disfuncție mitocondrială severă și neurodegenerare.

Scleroza laterală amiotrofică (ALS)

• Problema: Gene asociate ALS, cum ar fi TDP-43, SOD1 și C9orf72, interacționează direct cu mitocondriile, afectând funcționalitatea acestora.
• Rezultat: Stres oxidativ crescut și moarte celulară accelerată.

Ataxiile spinocerebeloase (SCAs)

• Problema: Proteinele mutante produse de genele ATXN2 și ATXN3 intensifică eliberarea de Ca2+ prin receptorii IP3R.
• Rezultat: Creșterea absorbției de Ca2+ mitocondrial și eliminarea deficitară.

Intervenții terapeutice și perspective

Studiul subliniază strategii potențiale pentru tratarea bolilor neurodegenerative prin reglarea Ca2+ mitocondrial:

• Modularea MCU și NCLX:

  • Inhibitorii MCU pot preveni supraîncărcarea mitocondrială cu Ca2+.
  • Activatorii NCLX pot stimula eliminarea eficientă a Ca2+ din mitocondrii.

• Stabilizarea contactelor MERCS:

  • Intervențiile care optimizează transferul de Ca2+ între reticulul endoplasmatic și mitocondrii pot îmbunătăți funcționalitatea celulară.

• Compuși pentru protecția mitocondrială:

  • Stabilizatorii porilor de tranziție a permeabilității mitocondriale (mPTP) arată promisiuni în modelele preclinice.

Provocări și concluzii

Dezvoltarea medicamentelor care vizează Ca2+ mitocondrial este dificilă, deoarece:

• Efectele adverse asupra țesuturilor sănătoase trebuie minimizate.
• Este necesară o înțelegere detaliată a mecanismelor fiziologice și patologice ale Ca2+.

Autorii concluzionează că aprofundarea cunoștințelor despre reglarea mitocondrială a Ca2+ și dezvoltarea de terapii specifice pot deschide noi direcții în prevenirea și tratamentul bolilor neurodegenerative.