Descoperiri genetice importante in reglarea insulinei

Un consortiu international de cercetare a gasit 13 noi variante genetice care influenteaza reglarea nivelului de glucoza in sange, rezistenta la insulina, precum si functia celulelor beta de secretare a acestui hormon la populatia descendenta din Europa. Cinci dintre nou-descoperitele variante cresc riscul de a face diabet de tip II (non-insulino-dependent – n.t.), cea mai comuna dintre formele acestei afectiuni.
Rezultatele celor doua studii, conduse de Consortiul de Meta-Analiza a Trasaturilor Specifice Glucozei si Insulinei (MAGIC), au adus indicii importante referitoare la rolul celulelor beta in dezvoltarea diabetului de tip II. Studiile, finantate partial de Institutele Nationale de Sanatate, au aparut in editia online din 17 ianuarie a publicatiei Nature Genetics.

„Descoperirile din aceste studii ample si ambitioase reprezinta o realizare enorma in cooperarea internationala, implicand sute de cercetatori si multe alte mii de persoane care au contribuit cu esantioane genetice la experimente. Rezultatele ne-au oferit noi directii interesante pentru cercetarile viitoare in biologia diabetului non-insulino-dependent, afectiune care pune o problema majora in intreaga lume”, a declarat prof. dr. Francis S. Collins, director in cadrul Institutelor Nationale de Sanatate si unul dintre autorii celor doua lucrari.

In unul dintre aceste studii, cercetatorii au incercat sa gaseasca gene care influenteaza reglarea metabolismului, incluzand aici marirea nivelului de glucoza si insulina, precum si masurarea functiilor celulelor beta si rezistenta la insulina. Aproximativ 2, 5 milioane de variante genetice au fost analizate in 21 de studii de asociere larga a genomului (GWAS), la care au participat 46.186 de persoane ce nu aveau diabet si care au fost evaluate din perspectiva modului de reglare a glucozei si insulinei. Aceste studii au cautat asocieri genetice comune prin scanarea AND-ului a mii de persoane. Numarul imens de esantioane genetice a facut sa creasca sansele gasirii unei asocieri subtile intre variantele genetice si anumite afectiuni sau caracteristici. Cea mai comuna variatie semnalata a fost modificarea aparuta intr-un singur polimorfism nucleotid (SNP), sau o singura schimbare a cuplului de baze, la nivelul unei dintre structurile AND-ului.

Analizele initiale au fost efectuate pe 25 de SNP-uri, ce au fost testate ulterior in esantioane genetice preluate de la aproximativ 77.000 de alte persoane. Acest pas a dus la obtinerea a 16 SNP-uri care au fost asociate in mod clar cu accelerarea nivelului glucozei si functiilor celulelor beta, iar doua SNP-uri au fost corelate cu cresterea nivelului de insulina si rezistenta la acest hormon. Apoi, cercetatorii s-au intrebat daca vreunul dintre SNP-uri creste riscul de a dezvolta diabet de tip II, prin compararea variantelor genetice preluate de la mii de oameni ce aveau sau nu acest tip de diabet.

Printre cele cinci variante care cresc riscul de a face diabet zaharat non-insulino-dependent, unul dintre cele mai interesante SNP-uri a fost semnalat in zona ADCY5, care influenteaza accelerarea nivelurilor de glucoza dupa servirea mesei. Un altul se gaseste in FADS1, care este legat de cresterea glucozei, precum si de caracteristicile lipidelor. Niciuna dintre variantele gasite in aceste studii nu a fost asociata cu diabetul de tip I (insulino-dependent – n.t.), o boala autoimuna a carei cauza a fost identificata in principal in genele ce regleaza functiile anticorpilor.

„Caracteristicile diabetului de tip II sunt rezistenta la insulina si functionarea defectuoasa a celulelor beta. Am fost intrigati la descoperirea faptului ca majoritatea variantelor nou-gasite influenteaza mai degraba secretia insulinei, decat rezistenta la insulina. Numai o singura varianta, IGF1, este asociata cu rezistenta la insulina”, a precizat prof. dr. Ines Barroso, din cadrul Institului Wellcome Trust Sanger, din Cambridge, Anglia, si totodata coordonatorul studiului.

Defectarea celulelor beta ar putea juca un rol mai mare in diabetul de tip II decat s-a prevazut initial, dupa cum au mentionat autorii lucrarilor. De asemenea, mediul ambient ar putea contribui mai mult la rezistenta la insulina, decat la secretia acesteia. Potrivit concluziilor oferite de echipa de cercetatori, intelegerea modului in care genele influenteaza semnalizarea si dezvoltarea celulelor, precum si detectarea glucozei si reglarea hormonala va ajuta la dezvoltarea metodelor de prevenire si tratare a diabetului.

„Testele noastre arata ca studiile genetice ale particularitatilor glicemice pot identifica centrii de crestere a riscului de diabet non-insulino-dependent”, spune prof. dr. Jose Florez, din cadrul Spitalului General din Massachusetts si al Scolii Medicale Harvard, autor-coordonator al studiilor. „Totusi, nu toate aceste pozitii cromozomiale care influenteaza reglarea glucozei in sange sunt asociate cu un risc mai ridicat de diabet de tip II. Cateva pozitii dispun accelerarea abia perceptibila a glucozei, dar nu cresc riscul de diabet non-insulino-dependent. Se pare ca acest risc nu este determinat de usoara crestere a nivelului glucozei, ci de modul in care are loc aceasta crestere”, completeaza acesta.

In cea de-a doua lucrare, cercetatorii au evaluat – pe un esantion de 15.234 de participanti – asocierile genetice cu nivelurile de glucoza la doua ore dupa ingerarea unei cantitati de monozaharida. Acestia au descoperit ca o varianta survenita in gena GIPR, care codifica receptorul polipeptidei inhibitoare gastrice (o celula beta ce regleaza hormonii), influenteaza nivelurile de glucoza din sange dupa ingerarea unei cantitati de glucoza sau a unui desert. Astfel, persoanele cu grad crescut de risc au prezentat o functionare redusa a celulelor beta.
Descoperirea scoate la iveala rolul hormonilor incretini, care sunt eliberati din celulele endocrine in intestine. „Aceasta descoperire se adauga unui numar in continua crestere de dovezi ce implica, de fapt, caile incretine in riscul de a avea diabet de tip II. Aceste cai, care stimuleaza secretia de insulina ca raspuns la digestie, ar putea oferi o potentiala solutie pentru interventia terapeutica”, a spus prof. dr. Richard Watanabe, din cadrul Universitatii din California de Sud si autor principal al studiului.

Variantele au fost descoperite la populatia cu descendenti europeni, dar cercetatorii se asteapta ca unele dintre acestea vor avea efecte similare si la alte segmente de populatie. Cercetarea viitoare va incerca sa raspunda la aceasta problema. „Chiar si cu descoperirea acestor variante, noi am explicat doar aproximativ 10 la suta din contributia genetica la accelerarea glucozei in cazul persoanelor care nu au diabet”, a atentionat Florez. Totusi, alte gene, care nu au fost descoperite inca, ar putea fi gasite prin intermediul studiilor pe un numar mare de esantioane, efectuate in scopul de a detecta efectele mai mici si care cauta variante mai putin comune, precum si variante non-SNP – de exemplu, insertii, eliminari si dublare a AND-ului, ce nu au fost inca studiate.