Tratamentul cu testosteron poate salva vieți bărbaților cu sindrom Klinefelter

Sindromul Klinefelter (47,XXY; KS) este cea mai frecventă anomalie cromozomială la bărbați, asociată cu hipogonadism hipergonadotropic, risc metabolic crescut și mortalitate prematură. Deși terapia de substituție cu testosteron (TRT) este recomandată în managementul KS, există încă întrebări legate de siguranța pe termen lung a acestei intervenții, mai ales în ce privește riscul cardiovascular.
Un studiu danez și-a propus să evalueze, într-o analiză retrospectivă la nivel național (Danemarca), efectele TRT asupra mortalității și incidenței evenimentelor cardiovasculare majore (MACE) la bărbații cu KS. Au folosit registrele medicale daneze pentru a asigura o populație amplă și o urmărire de lungă durată (până la aproape 30 de ani).

Metodologie

Identificarea pacienților:

• Bărbații cu KS (47,XXY, mozaic 46,XY/47,XXY sau alte variante similare) au fost selectați din Registrul Citogenetic Danez. Au fost excluși cei cu date insuficiente ori decedați înainte de perioada de observație.
• Au fost excludeți și cei care au primit TRT înainte de diagnosticul de KS.

Grupuri de studiu:

• KS-TRT: bărbați cu KS care au primit substituție cu testosteron.
• KS-non-TRT: bărbați cu KS care nu au primit tratament. Au fost potriviți printr-o metodă de „eșantionarea setului de risc” (maxim 5 indivizi non-TRT pentru fiecare TRT, cu același an de naștere și același diagnostic cunoscut de KS).
• Controls: grup cu până la 100 bărbați din populația generală pentru fiecare caz KS-TRT, potriviți după anul și luna nașterii, fără criterii de excludere.

Principalele variabile și finalități:

• Obiectiv primar: Mortalitate (toate cauzele) și MACE (infarct miocardic non-fatal, AVC non-fatal și deces cardiovascular).
• Obiective secundare: Componentele individuale MACE și alte evenimente cardiovasculare (aritmii atriale, insuficiență cardiacă, embolie pulmonară).
• S-au efectuat, de asemenea, analize descriptive ale valorilor de testosteron și LH înainte și după inițierea TRT, precum și estimări ajustate pentru factori de risc (hipertensiune, dislipidemie, diabet etc.).

Analize statistice:

• Modele de tip Cox stratificate pentru compararea KS-TRT cu KS-non-TRT și cu grupul de control.
• Modele mixte pentru evoluția nivelurilor de testosteron și LH.

Rezultate

Eșantion

• 950 bărbați cu KS în total, dintre care 557 (59%) au primit TRT (KS-TRT).
• Au fost create 557 strata pentru KS-TRT, fiecare cu până la 5 potriviri KS-non-TRT și până la 100 controale (50.150 de bărbați din populația generală).

Eficiența TRT

• Nivelul median de testosteron a crescut semnificativ după inițierea TRT (de la 7,7 nmol/L la 13,9 nmol/L).
• LH (raportat ca procent față de limita superioară normală) a scăzut de la 177% înainte de tratament la 65% după inițierea TRT.

Mortalitate

• KS-TRT comparativ cu KS-non-TRT: risc de mortalitate scăzut cu aproape 50% (HR: 0,60 în model neajustat și 0,56 în model ajustat).
• KS-non-TRT față de populația generală: risc de mortalitate crescut (HR 1,77).
• KS-TRT față de controale: diferența nu este semnificativă statistic (HR 1,27; IC 0,91-1,79), ceea ce sugerează că TRT aduce mortalitatea KS la valori apropiate de cele ale populației generale.

Evenimente cardiovasculare majore (MACE)

• Incidența MACE în KS-TRT nu este diferită semnificativ față de KS-non-TRT ori față de controalele din populația generală.
• Pentru infarct, AVC, deces cardiovascular, nu s-au constatat asocieri negative semnificative cu TRT, cu excepția unei creșteri neajustate a riscului de AVC, care însă a dispărut după ajustare.

Alte observații

• Insuficiența cardiacă a avut o incidență mai mare în KS-TRT decât în KS-non-TRT și controale, însă autorii suspectează un posibil bias de monitorizare crescută a pacienților aflați sub tratament.
• Ratele de tratament antihipertensiv, statine sau antiplachetare nu au diferit semnificativ între KS-TRT și KS-non-TRT, deși s-au observat valori mai ridicate față de populația generală (conform patologiei KS).

Discuții și concluzii

• Scăderea mortalității prin TRT: Cel mai important mesaj este că bărbații cu KS care primesc substituție cu testosteron au o mortalitate mai mică și se apropie de riscul de mortalitate al populației generale.
• Siguranța cardiovasculară: Deși unele studii au ridicat temeri legate de riscurile cardiovasculare asociate TRT, aici nu s-a documentat o creștere a incidenței MACE. Rezultatele susțin ideea că, pentru KS, TRT pe termen lung este sigură în ce privește riscul cardiac major.
• AVC și insuficiența cardiacă: Există unele indicii de risc crescut de AVC (fără semnificație după ajustare) și o incidență mai mare a insuficienței cardiace în KS-TRT. Autorii sugerează însă că acest aspect poate fi datorat unor factori de diagnostic precoce și necesită analize suplimentare.
• Implicații clinice: Deoarece aproximativ 75% dintre bărbații cu KS nu sunt diagnosticați niciodată, iar mulți sunt diagnosticați și tratați tardiv, studiul subliniază importanța depunerii unor eforturi de screening și diagnostic mai devreme la adolescenții și tinerii cu semne clinice de KS. De asemenea, asigurarea accesului la TRT în mod standardizat și monitorizarea pe termen lung este esențială pentru reducerea excesului de mortalitate asociat KS.

Această analiză retrospectivă la scară națională arată pentru prima dată că terapia de substituție cu testosteron scade semnificativ mortalitatea în rândul bărbaților cu Klinefelter, fără a crește incidența unor evenimente cardiovasculare majore. Deși rămân întrebări privind riscul de AVC și insuficiență cardiacă, concluzia de ansamblu susține necesitatea unui diagnostic mai precoce și a unui acces la TRT mai larg, pentru a îmbunătăți prognosticul acestor pacienți.