Blocanții TNF-alfa

Ce sunt blocanții TNF-alfa?

Blocanții TNF-alfa inactivează acțiunea factorului de necroză tumoral (TNFα), atunci când sunt administrați în boli inflamatorii cronice. Bolile inflamatorii autoimune afectează aproximativ 7,6–9,4% din populația lumii, în special în rândul femeilor tinere și de vârstă mijlocie (1).

Excesul de TNF-alfa declanșează o cascadă de efecte proinflamatorii și favorizează apariția bolilor autoimune. Această citokină proinflamatorie are un rol crucial în dezvoltarea artritei reumatoide, bolilor inflamatorii intestinale, spondilitei anchilozante și psoriazisului. În consecință, blocanții TNF-alfa aduc beneficii majore în tratamentul bolilor autoimune, pe termen lung (2).

Cui i se poate oferi un anti-TNFα?

Blocanții TNF-alfa se pot administra pacienților cu boli inflamatorii cronice atunci când tratamentele convenționale sunt prost tolerate ori ineficiente, în funcție de evoluția bolii și comorbiditățile asociate (3).

În timp ce spectrul de eficacitate terapeutică a antagoniștilor de TNF alfa se lărgește pentru a include boli precum uveita și vasculita, acești agenți pot asocia și efecte adverse. Printre acestea se numără insuficiența cardiacă și scleroza multiplă, ori reactivarea infecției tuberculoase latente, atunci când nu sunt respectate măsurile de prevenție (3).

Utilizarea TNF-α în bolile autoimune

1. Artrita reumatoidă

Artrita reumatoidă (AR) este o afecțiune cronică autoimună care afectează în principal articulațiile și de obicei duce la roșeață, umflare și artralgie. În cazuri grave, limitează mișcarea. AR afectează aproape 1% din populație și se caracterizează prin inflamația țesutului sinovial, inflamație care duce la deteriorare progresivă, inclusiv eroziunea cartilajelor și osului adiacent. Principala citokină inflamatorie implicată în patogeneza AR este TNF-α. Cartilajele și oasele sunt distruse în final, având loc eroziunea articulațiilor. Blocanții TNF-alfa sunt modalitatea principală de tratament în această patologie (4).

2. Artrita psoriazică

Artrita psoriazică (AP) afectează 1% din populație, fiind o boală autoimună ce apare de obicei la persoanele afectate de psoriazis cutanat. Celulele majore implicate în patogeneza AP sunt macrofagele activate de TNF-α, alături de alte citokine (5).

3. Boala inflamatorie intestinală

Bolile inflamatorii intestinale (boala Crohn, rectocolita ulcero-hemoragică) au ca mecanism principal secreția de TNF-α împreună cu alte citokine, inclusiv IL-1, IL-6 și IL-17. Aceste citokine sunt capabile să acumuleze fibroblaste la nivel intestinal, neutrofile și macrofage. Fibroblastele favorizează apariției fibrozei, iar celelalte citokine au rol în degradarea matricei intestinale, apariția leziunilor endoteliale și tulburări vasculare. Blocanții TNF alfa cresc calitatea vieții și favorizează vindecarea mucoasei intestinale, având capacitatea de a schimba evoluția bolii atunci când sunt administrați devreme (6).

4. Psoriazis

psoriazisul (PS) este o boală inflamatorie cronică, de mai mai multe tipuri. Forma clasică se identifică prin plăci pruriginoase cu scuame albe, la nivelul pielii. Se înregistrează niveluri crescute de TNF-α, reacția imună exagerată fiind controlată de blocanți TNF-alfa (7).

5. Uveita neinfecțioasă

Uveita neinfecțioasă, cunoscută și sub denumirea de uveită autoimună, apare la nivelul membranei vascularizate a ochiului (uveea), alcătuită din iris, corp ciliar și coroidă. Se poate complica cu dezlipire de retină, cataractă, dezvoltarea glaucomului, edem la nivelul retinei. Se tratează dificil cu corticosteroizi sua agenți imunosupresori, însă blocanții TNF-alfa sunt utilizați eficient în tratarea deficienței vizuale severe (8).

Produse biologice anti-TNF

În ultimele două decenii, au fost aprobate pentru tratamentul bolilor inflamatorii autoimune mai multe medicamente, inclusiv infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab și certolizumab, acționând țintit în artrita reumatoidă, boala inflamatorie intestinală, spondilita anchilozantă și psoriazis (9).

Infliximab

Infliximab este un anticorp himeric recombinant capabil să medieze supraexprimarea TNF de la nivelul anticorpilor. Concentrația serică maximă a infliximabului poate fi atinsă în decurs de 1 oră prin administrare intravenoasă, iar timpul de înjumătățire este de aproximativ 8-10 zile. A fost aprobat inițial pentru tratamentul bolii Crohn iar mai târziu, de asemenea, pentru artrita reumatoidă. În prezent se utilizează și în tratamentul artritei psoriazice, alte boli inflamatorii intestinale și psoriazis în plăci (10).

Etanercept

După administrarea sa subcutanată, timpul de înjumătățire pentru etanercept este de 3-3,5 zile. Similar cu infliximabul, etanerceptul atenuează semnele și simptomele artritei și inhibă evoluția. În plus, este mai eficient atunci când este combinat cu metotrexat (11).

Adalimumab

Adalimumab, anticorp monoclonal IgG1 complet umanizat, blochează legarea TNF uman la receptorii aferenți. Adalimumab necesită o injecție subcutanată efectuată mai rar, datorită timpului de înjumătățire relativ mai lung, la aproximativ 2 săptămâni. Mai mult, adalimumab prezintă o imunogenitate mai scăzută decât infliximabul. Adalimumab este eficient în atenuarea semnelor și simptomelor pacienților cu AR moderată până la severă, la pacienții cu reacții alergice la infliximab, dar și în tratamentul altor boli autoimune (11).

Golimumab

Golimumab este, de asemenea, un anticorp monoclonal IgG1 complet umanizat, care are o afinitate și specificitate ridicate pentru TNF uman. Timpul de înjumătățire al golimumabului este de aproximativ 7-20 de zile. Golimumab a fost aprobat în 2009 pentru tratamentul AR moderată până la severă atunci când este administrat în asociere cu metotrexat (12).

Certolizumab Pegol

Certolizumab pegol (CDP870) este un anticorp monoclonal umanizat cu structura fragmentului Fab polietilen glicolat, care este un nou inhibitor de TNF cu un mecanism de acțiune distinct prin comparație cu alți inhibitori de TNF (13).

Efectele secundare ale produselor biologice anti-TNF

Deși medicamentele biologice anti-TNF sunt în general eficiente în tratamentul pacienților cu diferite boli inflamatorii autoimune, nu toți pacienții răspund la fel de bine la tratament. Până la 40% dintre pacienți nu au răspuns la tratamentul anti-TNF. Mai mult, o serie de efecte adverse au fost asociate cu substanțele biologice anti-TNF (14).

S-a raportat că agenții anti-TNF au efecte secundare asupra sistemului neurologic. De exemplu, tratamentul anti-TNF poate exacerba scleroza multiplă (SM). Antagoniştii TNFα trebuie evitaţi la pacienţii cu o boală demielinizantă preexistentă (14).

Totodată, terapia anti-TNF poate exacerba unele boli autoimune. De exemplu, psoriazisul poate fi indus la pacienții cu boală inflamatorie intestinală, tratați cu medicamente biologice anti-TNF. Prin urmare, înțelegerea biologiei fundamentale a TNF și a receptorilor acestuia este o condiție prealabilă pentru dezvoltarea unor tratamente eficiente și cât mai sigure (14).

Infliximab, adalimumab și etanercept au efecte nocive, mai degrabă decât benefice, asupra pacienților cu insuficiență cardiacă congestivă. Astfel, antagoniștii TNFα trebuie evitați la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă avansată (clasa NYHA III-IV) și la pacienții cu o fracție de ejecție deprimată (15).

Reacțiile la injecție/perfuzie sunt cel mai frecvent efect advers raportat în cazul terapiei anti-TNF. În general, acestea scad în intensitate în timp și rareori duc la întreruperea terapiei.

Tratamentul anti-TNF este asociat cu o incidență ușor crescută a infecțiilor bacteriene. Asemeni altor DMARD (medicamente modificatoare de boală reumatoidă), pacienții trebuie să fie conștienți de existența riscului de a dezvolta infecții, iar medicii să rămână vigilenți (16).

Având în vedere posibilitatea de reactivare a tuberculozei prin terapia anti-TNF, toți pacienții ar trebui să fie testați pentru tuberculoză prin efectuarea unui istoric medical, examen fizic, testare specifică, radiografie toracică. Dacă sunt pozitivi pentru tuberculoză latentă, pacienților li se recomandă insistent să înceapă tratamentul pentru tuberculoză înainte de inițierea terapiei anti-TNF (16).

Pacienții trebuie testați pentru HIV și hepatită C și B înainte de a iniția terapia anti-TNF. Antagoniştii TNFα trebuie utilizaţi împreună cu terapia antivirală pentru a preveni reactivarea VHB (16).
Incidența globală a infecțiilor fungice asociate cu terapia anti-TNF este extrem de scăzută. Cu toate acestea, dacă un pacient sub tratament cu antagonişti TNFα dezvoltă febră, trebuie luate în considerare infecţiile fungice (16).

Pancitopenia, anemia aplastică, psoriazisul și vasculita sunt rareori raportate cu terapia anti-TNF, dar dacă se dezvoltă, antagonistul TNFα trebuie întrerupt.

Raportat la sarcină, expunerea la inhibitori de TNFα nu ar crește riscul de efecte adverse pentru mamă sau făt, dar datele sunt limitate (17).

La ce beneficii vă puteți aștepta de la un anti-TNFα?

Tratamentele actuale nu pot vindeca bolile autoimune, dar combat durerea, inflamația, rigiditatea și oboseala (18).

Pentru a reduce efectele secundare și costurile terapiei, majoritatea pacienților cu boală autoimună ușoară sau moderată încorporează metotrexat în terapie, înainte de a adăuga sau de a trece la un inhibitor de TNF (18).