Un ulei natural de citrice se dovedește foarte eficient în ameliorarea gurii uscate

Xerostomia (sau senzația de gură uscată) afectează un procent semnificativ de pacienți, în special vârstnici și persoane supuse radioterapiei pentru cancere de cap și gât. Când salivarea este diminuată, apare disconfort major, dificultăți la înghițire și vorbire, risc crescut de carii și dureri orale. În cazul radioterapiei, până la 70% dintre pacienți pot dezvolta xerostomie, deoarece glandele salivare sunt lezate de tratament. Opțiunile terapeutice clasice (agenți care stimulează secreția salivară, substituenți de salivă, acupunctură) au eficacitate limitată și pot provoca reacții adverse neplăcute, cum ar fi greața și amețeala. Din aceste motive, se caută soluții orale mai bine tolerate, care să protejeze și să mențină funcția glandelor salivare.
D-limonenul (LIM) este un monoterpen extras preponderent din uleiuri esențiale de citrice, recunoscut drept sigur și valorificat industrial ca solvent și aromatizant. Studii anterioare au evidențiat multiple efecte farmacologice ale limonenului, incluzând potențial antitumoral, antibacterian, antiviral și efect anti-reflux gastroesofagian. Mai recent, LIM și metabolitul său alcool perilic s-au remarcat prin activarea unei enzime (ALDH3A1), relevantă în producția de salivă. Acest mecanism ar putea susține prevenția și tratamentul xerostomiei după radioterapie.

Cu toate acestea, LIM are solubilitate redusă în apă, este foarte volatil, iar în administrare orală de sine stătătoare (sub formă de capsule lichide) poate provoca disconfort gastric și „eructații cu aromă de citrice”. Pentru a amplifica absorbția, se urmărește encapsularea în sisteme lipidice (LBDDS), precum sisteme de administrare a medicamentelor auto-nanoemulsionante (SNEDDs) sau emulsii pe bază de lecitină, care pot îmbunătăți considerabil solubilitatea și stabilitatea substanțelor lipofile.

Despre studiu

În cercetarea dezvoltată de Universitatea din Australia de Sud în colaborare cu Facultatea de Medicină de la Universitatea Stanford, autorii au dezvoltat două formulări lipidice care să încorporeze LIM:

• SNEDDs (Self-NanoEmulsifying Drug Delivery Systems) - un amestec de surfactant (Kolliphor RH40), cosolvent (etanol) și ulei (Capmul MCM), capabil să se disperseze rapid într-un nanoemulsie în contact cu fluidele gastrointestinale.
• CapLec (emulsie cu lecitină de soia și Capmul MCM) - un sistem cu procent mai scăzut de surfactanți sintetici, considerat mai blând pentru mucoasa gastrică.

Evaluări efectuate:

• Solubilitate în medii biorelevante (similate gastric și intestinal) și în condiții de digestie enzimatică.
• Stabilitate în timp și tendința de oxidare a LIM (cu analiza produșilor de oxidare: carveol, carvonă, oxid de limonen).
• Farmacocinetică și biodistribuție în model de șobolan Sprague-Dawley, pentru a determina concentrația atinsă în plasma sanguină și în diverse țesuturi (inclusiv în glandele salivare submandibulare, esențiale în xerostomie).

Metodologia principală

• Șobolanii au primit o doză de 100 mg/kg LIM, fie sub formă pură, fie încapsulată în SNEDDs ori CapLec. De asemenea, s-a administrat și LIM pur pe cale intravenoasă pentru comparație limitată.
• S-au recoltat probe de sânge până la 8 ore post-administrare și au fost prelevate organe (ficat, rinichi, creier, splină, glande salivare etc.) la finalul experimentului, pentru a cuantifica nivelul de LIM și principalii metaboliți.

Rezultate

1. Solubilitate și stabilitate în vitro  

• Ambele formulări lipidice (SNEDDs și CapLec) au crescut masiv solubilitatea LIM, cu până la 180 de ori comparativ cu LIM pur, mai ales în mediu intestinal simulat.  
• SNEDDs a oferit cea mai mare solubilizare în faza intestinală datorită concentrației ridicate de surfactant. Pe de altă parte, CapLec s-a dovedit mai stabil la temperaturi scăzute (4 °C), prezentând pierderi minime de LIM (sub 10%) timp de peste 5 săptămâni în recipiente închise.

   
2. Profil farmacocinetic  

• Administrarea orală a LIM sub formă pură are o biodisponibilitate redusă. Prin contrast, atât SNEDDs cât și CapLec au condus la creșteri de peste 40 de ori ale concentrației maxime (Cmax) și la o biodisponibilitate relativă de până la 4500-5100% față de LIM pur oral.  
• Practic, s-a îmbunătățit substanțial absorbția și expunerea sistemică a LIM, timpul de atingere a concentrației maxime (Tmax) fiind ușor întârziat, indicând o eliberare treptată.

3. Biodistribuție în glandele salivare și alte organe  

• La 8 ore post-doză, s-a identificat o concentrație crescută de LIM în glandele submandibulare pentru ambele formulări, de 4 până la 11 ori mai mare comparativ cu LIM pur administrat oral.  
• SNEDDs și CapLec au crescut semnificativ și nivelurile de LIM în ficat, rinichi și splină. Autorii subliniază că un aport lipidic pe termen lung ar putea favoriza acumularea de LIM la nivelul glandelor salivare, posibil benefică în menținerea secreției și prevenirea xerostomiei.

4. Metaboliți și posibile efecte toxice  

• Principalii metaboliți evidențiați sunt acidul perilic și, în cantități mai mici, alcool perilic - recunoscut pentru potențialul de a activa ALDH3A1. Acidul perilic s-a regăsit în concentrații mai mari în ficat pentru LIM administrat sub formă pură. În schimb, formulările lipidice păreau să favorizeze menținerea LIM în forma inițială, probabil printr-o eliberare treptată.
• Nu s-au constatat acumulări toxice importante în rinichi, iar metaboliții nu au persistat în țesuturi pe durate lungi, ceea ce sugerează risc scăzut de toxicitate la om (având în vedere că mecanismul toxic este specific șobolanilor masculi prin proteina α2u-globulin).

Concluzii

Acest studiu demonstrează eficacitatea unui sistem lipidic (SNEDDs sau CapLec) pentru a îmbunătăți:

• Solubilitatea și bioabsorbția D-limonenului
• Stabilitatea față de oxidare și volatilizare
• Distribuția către glandele salivare submandibulare, zonă țintă în prevenirea și tratamentul xerostomiei

SNEDDs se remarcă prin cel mai ridicat grad de solubilizare, în timp ce CapLec oferă avantaje de stabilitate la depozitare și un profil farmacocinetic similar, cu o creștere de peste 50 de ori a expunerii plasmatice față de LIM pur. Studiul subliniază potențialul real al limonenului - formulat adecvat - de a deveni tratament oral pentru xerostomia indusă de radioterapie, grație transportului eficient în glandele salivare și absorbției crescute. În viitor, sunt necesare investigații suplimentare pentru a optimiza durabilitatea preparatului și a confirma beneficiile clinice la pacienții cu xerostomie.