Un nou tratament promițător pentru toxicitatea amoniacului în bolile hepatice

Un studiu recent condus de cercetători de la University College London (UCL) a dezvăluit un mecanism esențial prin care nivelurile ridicate de amoniac afectează celulele hepatice, deteriorând mitocondriile – organitele responsabile de producerea energiei celulare. Cercetătorii au demonstrat că acest efect nociv poate fi prevenit prin utilizarea unui medicament existent, YAQ-005, care urmează să intre în studii clinice pentru tratamentul insuficienței hepatice. Aceste descoperiri, publicate în Science Advances, oferă o nouă perspectivă asupra tratamentului pacienților cu ciroză hepatică și alte afecțiuni care determină acumularea de amoniac în organism.

Context – Toxicitatea amoniacului și afectarea hepatică

Amoniacul este un compus toxic care se formează în organism ca rezultat al metabolismului proteinelor. În condiții normale, acesta este eliminat prin ciclul ureei, un proces care are loc în ficat, transformând amoniacul în uree, ce este ulterior excretată prin urină.

La pacienții cu boli hepatice avansate, cum ar fi ciroza, funcția hepatică este afectată, iar amoniacul nu mai poate fi eliminat eficient, ceea ce duce la hiperamoniemie. Această acumulare a amoniacului în sânge poate cauza encefalopatie hepatică – o afecțiune care afectează creierul, provocând confuzie, comă și, în unele cazuri, deces. Cu toate acestea, până acum nu era clar modul în care amoniacul afectează celulele hepatice și contribuie la progresia bolii.

Profesorul Rajiv Jalan, autor principal al studiului și cercetător la Institutul de Sănătate Hepatică și Digestivă de la UCL, a explicat:
"Știm că pacienții cu boli hepatice acumulează amoniac și că acest lucru duce la probleme grave, inclusiv la disfuncții cerebrale. Însă, până acum, nu înțelegeam exact cum acest proces are loc. Studiul nostru demonstrează că amoniacul distruge mitocondriile celulelor hepatice, declanșând un cerc vicios – pe măsură ce mitocondriile sunt afectate, capacitatea ficatului de a elimina amoniacul scade, agravând și mai mult situația."

Studiul pe modele animale

Cercetătorii au utilizat două modele murine relevante clinic pentru pacienții umani și au observat că nivelurile ridicate de amoniac activează două proteine – RIPK1 și RIPK3 – responsabile de moartea programată a celulelor hepatice. Aceasta nu doar că afectează ficatul, dar duce și la deteriorarea altor organe, inclusiv a sistemului imunitar.

De asemenea, cercetătorii au descoperit că hiperamoniemia activează calea de semnalizare TLR4, care alertează sistemul imunitar în cazul detectării agenților patogeni. Această activare determină creșterea producției de proteine RIPK1 și accelerează procesul de fibroză hepatică, deteriorând grav funcția ficatului.

O soluție terapeutică: YAQ-005

Echipa de cercetători a testat două medicamente experimentale pentru a bloca acest mecanism:

• RIPA-561 – inhibitor al proteinei RIPK1
• YAQ-005 – inhibitor al căii de semnalizare TLR4

Administrarea acestor medicamente a dus la o reducere semnificativă a leziunilor hepatice și a morții celulare la șoarecii tratați. YAQ-005, cunoscut anterior sub numele de TAK-242, este un medicament deja patentat de UCL Business și licențiat către compania Yaqrit, un spin-off UCL. În prezent, YAQ-005 este în studiu clinic de fază II pentru tratamentul insuficienței hepatice acute pe fond de ciroză.

Dr. Annarein Kerbert, autor principal al studiului, a declarat:
"În prezent, nu există tratamente țintite pentru prevenirea progresiei bolilor hepatice cronice. Studiul nostru arată că YAQ-005 poate proteja ficatul de efectele toxice ale hiperamoniemiei, ceea ce îl face un potențial tratament inovator pentru ciroză și alte afecțiuni hepatice."

Implicații clinice și studii viitoare

La nivel mondial, aproximativ 100 de milioane de persoane suferă de ciroză, iar 3 milioane sunt spitalizate anual din cauza complicațiilor asociate cu niveluri ridicate de amoniac. Dintre aceștia, 10-15% decedează în termen de trei luni. Introducerea unui tratament eficient pentru gestionarea hiperamoniemiei ar putea reduce semnificativ mortalitatea asociată cu bolile hepatice.

YAQ-005 are potențialul de a fi utilizat nu doar în ciroză, ci și în bolile genetice care duc la disfuncții mitocondriale și niveluri crescute de amoniac, cum ar fi deficiențele ciclului ureei la copii.

Compania Yaqrit, care deține licența pentru YAQ-005, va lansa în mijlocul anului 2025 un studiu clinic de fază II, finanțat printr-un grant al Uniunii Europene, pentru a testa eficacitatea medicamentului la pacienți cu insuficiență hepatică acută pe fond de ciroză. Acesta va fi primul studiu de validare clinică a acestei terapii inovatoare.

Troels Jordansen, CEO al Yaqrit, a concluzionat:
"Suntem nerăbdători să avansăm acest medicament inovator către studiile clinice de fază II. Insuficiența hepatică acută este o afecțiune complicată și periculoasă, iar nevoia de noi abordări terapeutice este urgentă."

Concluzii

Descoperirea mecanismului prin care amoniacul afectează ficatul și identificarea unui tratament eficient pentru protejarea celulelor hepatice reprezintă un pas semnificativ în combaterea bolilor hepatice avansate. Dacă YAQ-005 se dovedește eficient în studiile clinice umane, acesta ar putea deveni primul tratament țintit pentru prevenirea progresiei cirozei și a complicațiilor asociate hiperamoniemiei. Aceste rezultate deschid noi oportunități pentru dezvoltarea de terapii inovatoare în afecțiunile hepatice și metabolice.