Un medicament experimental arată promițător în inversarea pierderii de memorie pentru pacienții cu început de Alzheimer

Boala Alzheimer este caracterizată prin declin cognitiv progresiv și depozite de β-amiloid, care contribuie la atrofia neuronală și neurodegenerare. În prezent, terapiile disponibile, inclusiv inhibitorii de colinesterază și antagoniștii receptorilor NMDA, oferă doar beneficii temporare și nu opresc pierderea neuronală. Deși recentele terapii cu anticorpi monoclonali au redus sarcina amiloidului, eficacitatea acestora asupra funcției cognitive rămâne controversată.
O țintă emergentă în tratamentul bolii Alzheimer este sistemul GABAergic, în special receptorii α5-GABA-A. Aceștia sunt esențiali pentru procesarea informațiilor și memoria de lucru și sunt localizați în regiunile-cheie ale memoriei, cum ar fi hipocampul și cortexul prefrontal. Studiile au arătat că funcția acestora este afectată în Alzheimer, iar restaurarea activității α5-GABA-A poate avea efecte benefice.

Studiul Centrului pentru Dependență și Sănătate Mintală a investigat impactul unui modulator alosteric pozitiv al receptorilor α5-GABA-A (α5-PAM), numit GL-II-73, asupra memoriei și plasticității sinaptice într-un model murin de Alzheimer (5xFAD), caracterizat prin acumularea progresivă de β-amiloid.

Metode

Modelul animal utilizat

Șoarecii 5xFAD prezintă acumulare accelerată de β-amiloid, începând cu vârsta de 1,5 luni, ceea ce duce la deficite cognitive și pierdere neuronală.
S-au studiat efectele tratamentului acut și cronic cu GL-II-73 asupra memoriei și structurii neuronale la două vârste critice:

• 2–3 luni (etapa incipientă a patologiei amiloidului)
• 5–6 luni (etapa avansată a patologiei amiloidului)

Administrarea GL-II-73

• Administrare acută: Injecție intraperitoneală de 5 mg/kg sau 10 mg/kg cu 30 de minute înainte de testarea memoriei.
• Administrare cronică: Tratament oral prin apa de băut timp de 4 săptămâni (30 mg/kg/zi).

Teste comportamentale

• Labirintul Y a fost utilizat pentru a evalua memoria de lucru prin alternanța spontană a brațelor labirintului.
• Șoarecii 5xFAD au prezentat un procent redus de alternanță comparativ cu cei de control, indicând afectarea memoriei.

Analize histologice și moleculare

• Colorație Golgi-Cox: măsurarea densității spinilor dendritici și a lungimii dendritelor în cortexul prefrontal (PFC) și hipocamp (CA1).
• Colorație Thioflavin S: cuantificarea plăcilor de β-amiloid pentru a determina dacă tratamentul afectează sarcina amiloidului.

Rezultate

Tratamentul acut cu GL-II-73 îmbunătățește memoria de lucru

• La 2 luni, GL-II-73 a restabilit memoria de lucru la nivele comparabile cu grupul de control, la ambele doze (5 și 10 mg/kg).
• La 5 luni, eficiența tratamentului acut a fost mai redusă, indicând o posibilă scădere a sensibilității receptorilor α5-GABA-A odată cu progresia bolii.

Tratamentul cronic cu GL-II-73 are efecte sustenabile asupra memoriei

• Administrarea cronică a îmbunătățit semnificativ memoria de lucru la ambele vârste studiate.
• La 5 luni, șoarecii tratați cronic au arătat o reversie completă a deficitului de memorie, în contrast cu tratamentul acut, care a avut un efect mai slab.

GL-II-73 stimulează neuroplasticitatea în cortexul prefrontal și hipocamp

Tratamentul cronic a prevenit și inversat pierderea sinaptică:

• La 2 luni, densitatea spinilor dendritici a fost restaurată complet la nivelul martorilor.
• La 5 luni, recuperarea a fost parțială, dar semnificativă comparativ cu grupul netratat.

Creșterea densității a fost observată la toate stadiile maturării spinilor dendritici, indicând un efect neurotrofic global.

Beneficiile cognitive și neurotrofice ale GL-II-73 sunt independente de sarcina amiloidului

• Tratamentul NU a redus cantitatea de β-amiloid, ceea ce sugerează că funcția cognitivă poate fi îmbunătățită chiar și în prezența plăcilor amiloide.
• Aceste date susțin ipoteza conform căreia pierderea sinapselor este un factor mai important în declinul cognitiv decât acumularea de β-amiloid.

Discuții

1. Restaurarea activității α5-GABA-A poate reprezenta o nouă direcție terapeutică pentru Alzheimer.  

• Acest studiu confirmă că modularea pozitivă a α5-GABA-A poate îmbunătăți memoria de lucru și poate stimula plasticitatea neuronală.
• Comparativ cu tratamentele actuale care vizează β-amiloidul, GL-II-73 nu influențează sarcina amiloidului, dar îmbunătățește funcția sinaptică.

2. Efectul neurotrofic poate proteja împotriva progresiei bolii.  

• Creșterea densității spinilor dendritici și lungimii dendritelor sugerează un efect regenerativ asupra neuronilor afectați de acumularea de amiloid.
• Acest lucru poate explica persistența beneficiilor cognitive după tratament cronic.

3. Posibilitatea unei terapii combinate cu un anticorp monoclonal anti-β-amiloid.  

• Deoarece GL-II-73 nu reduce plăcile amiloide, o combinație cu un tratament anti-amiloid ar putea avea un efect sinergic.
• Această strategie ar putea combate atât cauza moleculară a bolii, cât și efectele neurodegenerative asupra memoriei.

Limitări și direcții viitoare

• Studiul s-a concentrat doar pe memoria de lucru, iar efectele asupra altor funcții cognitive trebuie investigate.
• Nu a fost explorată durata efectului după oprirea tratamentului. Studiile viitoare ar trebui să analizeze sustenabilitatea beneficiilor.
• Modelul 5xFAD nu imită complet Alzheimerul uman, fiind bazat doar pe acumularea de β-amiloid. Sunt necesare studii și în modele care includ neurofibrilele de tau.

Concluzii

• GL-II-73 îmbunătățește memoria de lucru și stimulează plasticitatea neuronală în Alzheimer experimental, fără a afecta sarcina amiloidului.
• Beneficiile cognitive și neurotrofice sunt menținute după tratament cronic, sugerând o potențială aplicabilitate clinică.
• Terapia vizând receptorii α5-GABA-A poate fi o nouă direcție promițătoare pentru tratamentul Alzheimer, fie ca monoterapie, fie în combinație cu terapii anti-amiloid.

Aceste rezultate evidențiază potențialul receptorilor α5-GABA-A ca țintă terapeutică pentru prevenirea și tratarea deficitelor cognitive din Boala Alzheimer.