Un compus din ghimbir poate oferi un nou tratament pentru boala inflamatorie intestinală

Inflamația cronică a intestinului, caracteristică bolilor inflamatorii intestinale (BII) precum boala Crohn și colita ulcerativă, afectează anual milioane de persoane, cu un număr în creștere. Costurile îngrijirii și impactul asupra calității vieții sunt semnificative. În plus, tratamentele actuale, bazate pe imunosupresie, nu sunt întotdeauna eficiente și pot provoca efecte secundare grave (infecții, neoplazii). Prin urmare, există un interes crescut pentru soluții mai sigure, capabile să vizeze regenerarea barierei mucoase și reducerea inflamației.
Ghimbirul (familia Zingiberaceae) este utilizat tradițional în diverse afecțiuni, inclusiv în ameliorarea inflamației intestinale, dar mecanismele precise și compușii activi nu erau pe deplin cunoscute.  
Receptorii nucleari (NR), în special receptorul pregnan X (PXR), reglează integritatea barierei intestinale și răspunsul antiinflamator. Activarea PXR s-a dovedit benefică în modelele de colită la șoareci, ceea ce a sugerat că anumiți compuși naturali pot avea efecte terapeutice valoroase.

Studiul condus de cercetători de la Universitatea din Toronto a urmărit:

• Identificarea compușilor dintr-un extract de ghimbir care se leagă de receptorii nucleari.  
• Caracterizarea unui compus cheie (furanodienonă - FDN) și efectele sale asupra inflamației intestinale la șoareci, prin mecanisme de activare PXR.

Metodologie

• Cribarea receptorilor nucleari: Au fost exprimați 46 de receptori nucleari umani în sistem de tip E. coli, urmărindu-se legarea compușilor dintr-un extract de ghimbir prin afinitate.  
• Izolarea substanțelor cheie: Analize de masă (LC-MS) și spectroscopie (RMN, difracție de raze X) au permis identificarea compușilor extrași.  
• Testarea activității: Compușii izolați au fost evaluați în teste de activare a receptorilor (teste de raportare a transcripției), plus analize in vitro (celule umane) și in vivo (model de colită la șoareci, indusă prin dextran sulfat de sodiu - DSS).  
• Mecanisme: Au fost analizate modificări ale expresiei genelor țintă (de ex. gene de detoxifiere și barieră mucoasă) și markeri inflamatori (citokine, factori de transcripție NF-κB) în colon și în țesutul hepatic.

Rezultate

Furanodienonă (FDN) - un agonist selectiv PXR

• Testele au demonstrat că FDN se leagă și activează PXR la concentrații micromolare (EC50 ~ 2,8–4,9 μM).  
• Legarea la alt receptor investigat, hCAR, a fost mult mai slabă și fără relevanță funcțională notabilă în celule.  
• Alte receptori nucleari (ERα, ERβ, PPARγ) au fost activați de FDN doar la doze mari, ceea ce sugerează specificitate pentru PXR în regimuri terapeutice scăzute.

Structura și interacțiunea FDN-PXR

• Cristalografia cu raze X a relevat modul în care FDN se poziționează în regiunea de legare a PXR, implicând interacțiuni cu aminoacizi specifici (ex. Q285, F288).  
• FDN umple doar parțial buzunarul receptorului PXR, lăsând potențial spațiu pentru alte molecule (sinergism cu steroizi precum estradiol - E2).

Ameliorarea colitei la șoareci

• Administrarea orală de FDN (10 mg/kg) a protejat șoarecii de colita indusă cu DSS, reducând semnificativ:  

• Scorul clinic de boală (diaree, scădere în greutate, sângerare rectală)  
• Inflamația și leziunile histologice la nivelul colonului  
• Markerii inflamatori (TNF-α, IL-6, IL-1β) și activarea NF-κB  

• Aceste efecte depind de expresia PXR, deoarece la șoarecii knock-out PXR (Nr1i2−/−) FDN nu a mai avut efect protector.

Specificitate tisulară și lipsă de toxicitate hepatică

• Spre deosebire de alți agoniști PXR (rifampicină, etc.) care pot provoca reacții hepatice și inducerea exagerată a enzimelor de metabolizare în ficat, FDN nu a cauzat toxicitate hepatică și nici nu a crescut puternic expresia genelor de detoxifiere în ficat.  
• Studiile in vitro pe hepatocite umane au confirmat lipsa efectului semnificativ asupra PXR hepatic la concentrațiile testate.

Sinergism cu steroizi (ex. estradiol, E2)

• FDN poate acționa concomitent cu molecule de tip steroid (ex. E2, etinil-estradiol) în același buzunar PXR, stabilizându-l într-o conformație activă și sporind efectul de activare.  
• Acest sinergism crește puterea de activare PXR, stimulând mai puternic expresia unor gene de detoxifiere și a transportorilor intestinali.

Concluzii și perspective

• Furanodienona (FDN) din ghimbir reprezintă un agonist PXR eficient și selectiv, capabil să amelioreze colita la șoareci fără a cauza toxicitate hepatică sau alte efecte sistemice nedorite.
• Eficacitatea sa se bazează pe:

• Reducerea inflamației prin reglarea negativă a căilor NF-κB și a citokinelor proinflamatorii.  
• Stabilizarea barierei intestinale, crescând expresia proteinelor de joncțiune strânsă (ZO-1, occludin).  
• Activarea genelor de detoxifiere (Cyp3a11, Gsta, Mdr1 etc.) în colon, protejând împotriva leziunilor induse de substanțe toxice sau patogeni.  

• - Sinergismul potențial al FDN cu steroizi naturali (precum estradiolul) evidențiază complexitatea modului de legare în receptorul PXR și posibilitatea apariției unor efecte terapeutice mai puternice.  
• - În contextul creșterii globale a cazurilor de boli inflamatorii intestinale, FDN poate fi un candidat promițător pentru dezvoltarea unor terapii mai sigure și accesibile, mai ales pentru regiunile în care tratamentele convenționale sunt costisitoare sau cu efecte secundare nedorite.  
• - Studii viitoare sunt necesare pentru a clarifica pe deplin biodisponibilitatea, farmacocinetica, modul de administrare și siguranța de lungă durată a FDN, precum și posibile interacțiuni cu alte medicamente la nivel intestinal și hepatic.

Aceste concluzii susțin potențialul furanodienonei de a oferi o nouă abordare complementară și țintită împotriva inflamației intestinale, exploatând în mod selectiv funcția receptorului nuclear PXR.