Tratamentul antidiabetic care reduce ficatul gras

Când apare ficatul gras

În absența unui consum zilnic de alcool, ficatul gras reprezintă încărcarea cu acizi grași liberi (specii de lipide eliberate din țesutul adipos prin lipoliză) a celulelor ficatului - hepatocitele.
Este important de reținut că acizii grași liberi sunt o sursă de energie pentru organism în mod normal, printre alte surse de energie precum glucoza, aminoacizii, corpii cetonici sau acidul lactic etc.

În ceea ce privește această încărcare grasă hepatică, se poate spune că există un spectru al afectării ficatului.
Cea mai simplă formă este NAFLD (nonalcoholic fatty liver disease), care corespunde unei modificări grase macroveziculare a ficatului, neexistând inflamație propriu-zisă, regăsită și sub denumirea de steatoză hepatică.
O formă mai avansată este reprezentată de NASH (nonalcoholic steatohepatitis) în care pe lângă încărcarea grasă a hepatocitelor are loc și inflamația acestora cu balonizarea lor. Mai departe, aceasta poate progresa către ciroză hepatică atunci când rămâne netratată, sau chiar către carcinom hepatocelular.

Există mai multe motive pentru care grăsimea se acumulează în ficat. Cel mai frecvent are loc una din următoarele situații:

• aport crescut către ficat de acizi grași liberi;
• o creștere a sintezei acestora în ficat;
• o scădere a oxidării lor (adică a degradării în forme mai simple pentru a putea fi utilizați în organism);
• o scădere a sintezei sau eliberării de VLDL (very-low-density lipoproteins - acea fracțiune de colesterol eliberată de ficat și transportată către țesuturi de către lipoproteine cu densitate foarte mică). (1)

Sunt și alți factori care pot contribui la boala ficatului gras și anume:

• anumite medicamente (tamoxifen, amiodaronă, metotrexat);
• anumite boli metabolice (boli de stocaj al glicogenului, homocisteinuria);
• abuzul de alcool;
• nutriția parenterală;
• malnutriția;
• abuzul alimentar;
• înfometarea prin diete;
• boala Wilson etc. (1)

Legătura dintre diabetul zaharat tip 2 și ficatul gras

În ultimii ani prevalența bolii hepatice steatozice dar și a diabetului zaharat tip 2 a crescut, cele două afecțiuni prezentând un aspect comun: inflamația. Steatoza hepatică este definită de prezența încărcării grase a ficatului de peste 5% și ea este corelată cu alte afecțiuni metabolice precum obezitatea, dislipidemia, insulinorezistența (adică incapacitatea organismului de a folosi corespunzător insulina), diabetul zaharat tip 2.
În ceea ce privește diabetul, se pare că 1 din 10 persoane suferă de această boală la nivel mondial, cazurile de diabet zaharat tip 2 predominând în proporție de 90-95%. (2, 4)

Există o legătură semnificativă între țesutul adipos excesiv și inflamația subclinică, în special la persoanele care suferă de obezitate. Această relație subliniază conexiunea dintre excesul ponderal și o inflamație de nivel scăzut în organism de obicei evidențiată prin dozarea proteinei C reactive înalt sensibile în sânge (hs-CRP). (3, 4)
Relația dintre ficatul gras și diabetul zaharat tip 2 este complexă și bidirecțională. Diabetul tip 2 poate fi declanșat de existența ficatului gras iar ficatul gras poate apărea în urma unui diabet zaharat tip 2. Este o dilemă de tipul cine a fost primul: oul sau găina?

Insulinorezistența, scădea capacității antioxidante a organismului și creșterea radicalilor liberi de oxigen, elemente regăsite în diabet, sunt factori care duc la boala ficatului gras.
De altfel, cele două boli sunt în legătură strânsă prin mecanismele care le caracterizează. Printre cauzele comune ale acestora se numără:

• predispoziția genetică;
• factorii de mediu și stilul de viață;
• dezechilibre ale microbiotei din intestin;
• insulinorezistența;
• dezechilibre ale metabolismelor lipidic și glucidic strâns corelate. (4)

Ce este MAFLD?

Acest termen a fost introdus în 2020 și se referă la boala hepatică în contextul unei disfuncții metabolice - metabolic dysfunction-associated fatty liver disease (MAFLD). Transformarea din NAFLD - nonalcoholic fatty liver disease, în MAFLD are rolul de diagnostica și mai precis această afecțiune utilizând setul de criterii de diagnostic ale sindromului metabolic. Modificarea terminologică a adus beneficii în sensul că a crescut numărul de cazuri diagnosticate și lumea medicală a devenit mai conștientă de existența acestei patologii pentru a o putea trata și a preveni complicațiile ei. (5)

Așadar, ce înseamnă MAFLD? Pe scurt, existența ficatului gras (peste 5% încărcare grasă a ficatului) alături de unul din cele 3 elemente: fie diabet zaharat tip 2, fie suprapondere sau obezitate, fie risc de anomalii metabolice. Când vorbim despre riscul de anomalii metabolice ne referim la îndeplinirea a minimum 2 criterii din următoarele 7:

• circumferința taliei peste 88 cm la femeie și peste 102 cm la bărbați, la caucazieni (la populația asiatică valorile sunt altele: 90 cm la bărbați și 80 cm la femei);
• tensiune arterială de peste 130/85 mmHg sau tratament pentru hipertensiune arterială;
• trigliceride peste 150 mg/dL sau tratament de scădere a acestora;
• HDL-colesterol sub 40 mg/dL la bărbat și sub 50 mg/dL la femeie sau tratament pentru normalizarea acestuia;
• existența prediabetului;
• HOMA-IR peste 2,5 (homeostatic model assessment of insulin resistance - o analiză de sânge care cuantifică gradul de insulinorezistență);
• hs-CRP (high-sensitivity C-reactive protein) peste 2,5 mg/L. (5)

Noile molecule terapeutice antidiabetice cu rol în scăderea în greutate

Având în vedere că insulinorezistența hepatică este una din cauzele ficatului gras nonalcoolic, este de la sine înțeles că medicamentele din diabetologie care ameliorează această problemă vor îmbunătăți și sănătatea hepatică.

Medicamente precum metforminul, tiazolidindionele, inhibitorii de dipeptidil peptidază-4 (iDPP-4), agoniștii de GLP-1 (glucagon-like peptide-1) sau inhibitorii cotransportorului sodiu-glucoză 2 (iSGLT2) au demonstrat îmbunătățirea funcției hepatice pe lângă reducerea glicemiei. Totuși, momentan nu există un medicament din clasele de antidiabetice menționate recomandat și aprobat strict pentru tratamentul ficatului gras non-alcoolic sau al formelor mai grave ce pot apărea în urma progresiei acestuia, deoarece este nevoie de mai multe studii. (6)

Cu toate acestea, una din clasele de antidiabetice s-a făcut foarte remarcată din acest punct de vedere. Este vorba despre agoniștii de GLP-1 mai sus menționați. Aceștia sunt cea mai promițătoare clasă la ora actuală care ar putea rezolva problema ficatului gras non-alcoolic. Ei au redus steatoza hepatică și nivelul crescut al transaminazelor la pacienții cu diabet zaharat și MAFLD dar sunt necesare studii suplimentare pentru a vedea dacă ajută la încetinirea sau stoparea progresiei spre ciroză hepatică. (7)

Primul agent din această clasă de medicamente care a stârnit interesul din punctul de vedere al altor efecte decât scăderea glicemiei este exenatidul, care la fel ca ceilalți agoniști de GLP-1 ajuta și în tratamentul obezității dar îmbunătățea și funcția hepatică. Au urmat liraglutidul, dulaglutidul și semaglutidul care au fost o revoluție pentru anumiți pacienți în ceea ce privește scăderea ponderală și ameliorarea parametrilor metabolici.

În prezent, este aprobată în tratamentul diabetului zaharat tip 2 și al obezității o nouă moleculă incretinin mimetică (agenți care acționează precum hormonii incretinici, de exemplu GLP-1), de data aceasta un analog dual de GLP-1 și GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) care se cheamă tirzepatid. Acest medicament a determinat scădere în greutate de până la 20% din greutatea corporală în 72 de săptămâni în studii. (8) Se pare că această combinație terapeutică favorizează prin efectele sale pe greutate o evoluție favorabilă a MAFLD. Încă nu se știe dacă această moleculă dublă ar putea scădea și fibroza din stadiile mai avansate ale ficatului gras. (9)

Rezultatele promițătoare în ceea ce privește ameliorarea parametrilor metabolici ale acestor noi terapii au făcut să se cerceteze și alte molecule mai avansate și anume analogii tripli de GLP-1/GIP/glucagon. Retatrutidul este un astfel de analog triplu care se află în studii clinice și care pare să promită foarte multe rezultate bune în managerierea MASLD, o mare povară actuală de sănătate în lume (10). Retatrutid a dus la remisiunea steatozei hepatice a 85% din participanții unui studiu încă nefinalizat și acest lucru se crede că este un efect cumulat al scăderii ponderale mari pe care o determină precum și faptul că în ficat deși nu se afla receptori pentru GLP-1 sau GIP există receptori pentru glucagon, ceea ce face ca stresul oxidativ din mitocondriile hepatice responsabil de progresia steatohepatiei non-alcoolice, să scadă. Are loc o ameliorare a oxidării acizilor grași care îmbunătățeste stresul oxidativ mitocondrial, astfel determințand și posibile efecte antifibrotice. (8, 10) În următorii ani vom afla dacă se concretizează rezultate favorabile ale acestor molecule pentru tratamentul MAFLD.

Urmează o lărgire a spectrului de prescripție a medicamentelor antidiabetice în gastroenterologie?

Această întrebare se ridică în contextul evoluției rapide a tratamentelor din diabetul zaharat tip 2 care în ultima perioadă s-au axat și pe prevenția complicațiilor acestei patologii, nu numai pe normalizarea glicemiei. S-a considerat că aceste tratamente ar trebui să fie sigure din punct de vedere cardiovascular, motiv pentru care au fost intens studiate înainte de a putea fi prescrise. Intensitatea cu care s-au făcut aceste studii a dus și la descoperirea unor efecte benefice pe prevenția cardiovasculară sau renală, motiv pentru care unele dintre ele pot fi prescrise și de cardiologi și nefrologi.

Ar putea ca spectrul de prescripție să se lărgească și în cazul gastroenterologiei, având în vedere nevoia tot mai mare de a se găsi soluții pentru scăderea sau ameliorarea cazurilor de ciroză hepatică (sau chiar carcinom hepatocelular) cauzate de boala ficatului gras de cauză metabolică.