Ce sunt aminoglicozidele?

Aminoglicozidele sunt antibiotice cu proprietăţi bactericide puternice, cu spectru larg, administrate în principal pentru infecţii determinate de bacterii aerobe, gram negative, iar în asociere cu alte clase de antibiotice, acţionează şi împotriva unor microorganisme gram pozitive. Aminoglicozidele includ gentamicina, amikacina, netilmicina, tobramicina, kanamicina, neomicina şi streptomicina.

Cel mai frecvent antibiotic utilizat în practica medicală este Gentamicina, cu menţiunea că Amikacina este superioară ca eficienţă pe microorganismele rezistente.

Utilizări ale aminoglicozidelor:

• infecţii severe intraabdominale şi de tract urinar
• bacteriemie
• profilaxia endocarditei infecţioase
• tuberculoza

Primul reprezentant al acestei clase, izolat din Streptomyces griseus, a fost Streptomicina, urmată de Neomicină, cu activitate superioara împotriva bacililor gram negativi aerobi, însă cu dezavantajul unei toxicităţi care îi limitează utilizarea. A fost izolată ulterior Gentamicina, utilizată mai ales în cazul infecţiilor cauzate de Pseudomonas aeruginosa. Ulterior au apărut Amikacina, Netilmicina şi Tobramicina. (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7)

Farmacologia şi farmacocinetica aminoglicozidelor

Farmacologie

Iniţial se considera că aminoglicozidele acţionează prin legarea ireversibilă la nivelul subunităţii 30S a ribozomului bacterian, inhibând sinteza proteică bacteriană.

Studiile recente demonstrează că acestea acţionează la nivelul membranei bacteriene externe, iar moleculele cationice creează fisuri la acest nivel. Pentru absorbţia aminoglicozidelor în celula bacteriană este necesară energie, iar anaerobii nu dispun de suficientă energie pentru absorbţie, ceea ce înseamnă că aminoglicozidele sunt inactive pe germenii anaerobi.

Farmacocinetica

Absorbție: Aminoglicozidele au o absorbţie redusă în tractul gastro-intestinal. Absorbția pe calea intramusculară este rapidă și completă. Concentrațiile maxime ale aminoglicozidelor din ser sunt atinse la 30-120 de minute după administrarea intramusculară.

Aminoglicozidele sunt administrate de obicei pe cale parenterală: perfuzie intravenoasă timp de 30-60 de minute sau injecție intramusculară.

Distribuție: Aminoglicozidele sunt medicamente polare și distribuția lor este limitată în principal la fluidele extracelulare. Legarea de proteine a acestor antibiotice este sub 10%. Aminoglicozidele se distribuie fluidelor sinoviale, peritoneale, ascitice și pleurale. Concentrațiile mari de aminoglicozide se remarcă la nivelul cortexului renal. Penetrarea acestor medicamente este redusă la nivelul ochilor și în sistemul nervos central.

Concentraţiile aminoglicozidelor variază în secrețiile biliare și bronșice.

Eliminare: Aminoglicozidele sunt în principal excretate prin rinichi, în urma procesului de filtrare glomerulară. Aproximativ 80-90% din doza administrată este excretată în urină, rezultând concentrații urinare mari. O cantitate mică este excretată prin bilă.

Timpul de înjumătățire plasmatică la pacienții cu funcție renală normală este de aproximativ 2-3 ore, iar in cazul alterarii functiei renale, acesta variaza de la 30 la 60 de ore. Corelațiile liniare se obțin între clearance-ul sau constanta de eliminare a aminoglicozidei și clearance-ul de creatinină al pacientului.

Timpul de înjumătățire al aminoglicozidelor în cortexul renal este de aproximativ 100 de ore, astfel încât administrarea repetată poate duce la acumulare și toxicitate renală.

Dacă înainte de anii 1980, aminoglicozidele beneficiau de utilizare sistemica, ulterior s-a remarcat disponibilitatea crescută a cefalosporinelor de generaţia a treia, a carbapenemelor şi fluorochinolonelor, considerate a avea toxicitate redusă şi cu o acoperire mai largă comparativ cu aminoglicozidele.

Există scheme terapeutice îmbunătăţite menite să reducă toxicitatea aminoglicozidelor, menţinându-le în acelaşi timp eficacitatea. Conform studiilor clinice, administrarea acestor antibiotice o dată pe zi, scad nefrotoxicitatea. Administrarea inhalatorie permite o distribuţie mai bună la nivelul plamanilor, iar toxicitatea sistemică este redusă. Tobramicina administrată pe cale inhalatorie este indicată la pacienţii cu fibroză chistică şi infecţie pulmonară cronică cu Pseudomonas aeruginosa. (2, 3, 4, 6)

Spectru antimicrobian

Este reprezentat de bacterii gram negative şi diferite microorganism gram pozitive.

Bacili aerobi gram negativi: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Providencia spp., Proteus spp., Morganella spp., Seratia spp., Yersinia pestis, Francisella tularensis, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii.

Bacterii gram pozitive: Staphylococcus aureus

Bacili gram pozitivi: Mycobacterium tuberculosis, M. fortuitum, M. avium

Aminoglicozidele sunt inactive pe bacterii anaerobe, streptococ, enterococ, Burkholderia spp, treponeme.

Activitatea cu spectru larg a aminoglicozidelor este îmbunătățită in vitro prin sinergie cu alte clase de antibiotice. Efectul combinat a doi agenţi antimicrobieni este mai mare decât suma efectelor lor individuale, fapt deosebit de bine caracterizat între aminoglicozide și beta-lactamine. Sinergia in vitro între aminoglicozide și β-lactamine a fost observată atât pe organisme gram-negative, cât și pe cele pozitive. Aceste observații in vitro au contribuit la utilizarea terapiei combinate care conține aminoglicozide în tratamentul anumitor infecții. (2, 3, 4)

Mecanisme de acţiune şi rezistenţă

Pătrunderea aminoglicozidelor în celula bacteriană este urmată de 3 etape.

Prima constă în creşterea permeabilităţii membranei bacteriene, iar a doua şi a treia sunt etape dependente de energie.

Prima etapă implică legarea electrostatică a aminoglicozidului policationic la componentele încărcate negativ ale membranei bacteriene, cum ar fi fosfolipidele și acizii teichoici ai organismelor gram-pozitive și fosfolipidele și lipopolizaharidele organismelor gram-negative, urmate de deplasarea ionilor de magneziu. Acești cationi sunt responsabili pentru transfigurarea și stabilizarea componentelor lipidice ale membranei bacteriene, iar îndepărtarea lor conduce la perturbarea membranei externe, permeabilitate sporită și inițierea absorbției aminoglicozidelor.

Aminoglicozidele inhibă sinteza proteică prin fixarea la nivelul subunităţii 30S a ribozomului bacterian. Această interacţiune este urmată de traducerea greşită a proteinelor, odată ce aminoglicozidele pătrund în citoplasmă. Se produc leziuni ale membranei citoplasmatice care determină absorbţia rapidă şi suplimentară a antibioticelor în citoplasmă, inhibarea crescută a sintezei proteice, transcripţie eronată şi moarte celulară accelerată.

Rezistența la aminoglicozide are forme diferite, incluzând modificarea enzimatică, modificarea situsului țintă prin intermediul unei enzime sau mutații cromozomiale și efluxul. Fiecare dintre aceste mecanisme are efecte variate asupra diferiților membri ai clasei. Nu a fost observată rezistența la aminoglicozide prin mutații ale situsului țintă, deoarece aproape toate procariotele, cu excepția Mycobacterium spp. și Borrelia spp, codifică copii multiple ale ARNm.

Apariția tulpinilor rezistente a redus într-o oarecare măsură potențialul aminoglicozidelor în terapiile empirice. (2, 3, 4)

Utilizarea clinică a aminoglicozidelor

Aminoglicozidele sunt puternic bactericide, dependent de concentraţie şi sunt active împotriva unui spectru larg de bacilli gram-negativi aerobi, dar şi împotriva stafilococului şi a anumitor micobacterii.

Aceste antimicrobiene puternice sunt utilizate ca profilaxie și tratament într-o varietate de situații:

• infecție gravă, amenințătoare de viață, cu un bacil gram-negativ
• infecții tegumentare, osului sau ale țesuturilor moi, complicate
• infecție complicată a tractului urinar
• septicemie
• peritonită și alte infecții intra-abdominale severe
• boală inflamatorie pelvină severă
• endocardită
• infecția cu micobacterii (tuberculoza)
• sepsis neonatal
• infecții oculare (topic)

Gentamicina este aminoglicozida utilizată cel mai frecvent datorita costului scăzut și a activității sale crescute împotriva aerobilor gram-negativi.

Tobramicina poate fi aminoglicozida preferată împotriva P. aeruginosa deoarece a demonstrat o activitate in vitro crescută. Amikacina este deosebit de eficientă împotriva bacteriilor rezistente la alte aminoglicozide, deoarece structura sa chimică scade susceptibilitatea de a inactiva enzimele. În funcție de rezistenţa locală, Amikacina poate fi agentul preferat pentru infecțiile nosocomiale grave cauzate de bacili gram-negativi.

Aminoglicozidele sunt utilizate ca terapie combinată in tuberculoza multidrog rezistenta (MDR-TB) şi anumite infecţii cu micobacterii atipice, netuberculoase.

Linia actuală de tratament pentru MDR-TB, în faza intensivă a terapiei, include Amikacina, Kanamicina, Streptomicina sau Capreomicina.

Aminoglicozidele sunt utilizate preferenţial în tularemie şi ciumă. Antibioticul ales pentru aceste afecţiuni în trecut era Streptomicina, însă Gentamicina este utilizată acum pe scară largă datorită disponibilităţii largi precum şi eficacităţii similare Streptomicinei.

Tratamentul cu Tobramicină administrata inhalator la pacienții cu infecție pulmonară cronică cauzată de P. aeruginosa, s-a dovedit a îmbunătăți funcția respiratorie, reduce spitalizările și utilizarea antibioterapiei sistemice și a contribuit la o creștere semnificativă a supraviețuirii pacienților.

Datorită biodisponibilității lor reduse pe cale orală, aminoglicozidele reprezintă un element important al regimurilor de decolonizare sau decontaminare orofaringiana sau intestinala, inclusiv cele care vizează agenții patogeni multidrog rezistenti. Scopul acestor scheme este de a eradica potențialii agenți patogeni din orofaringe și tractul digestiv al pacienților cu risc de infecții nosocomiale sau postoperatorii. Decontaminarea digestivă selectivă constă în administrarea orofaringiană și gastrică a antibioticelor neabsorbabile care nu au activitate anaerobă (adesea o polimixină, o aminoglicozidă și amfotericină), împreună cu un curs scurt de terapie antibiotică sistemică, în timp ce decontaminarea orofaringiană selectivă consta in aplicarea antibioticelor neabsorbabile numai la nivelul orofaringelui. (2, 4, 7)

Efecte adverse ale aminoglicozidelor

Toxicitatea aminoglicozidelor include:

• nefrotoxicitate (necroză tubulară şi insuficienţă renală) reversibilă după întreruperea terapiei
• ototoxicitate vestibulară şi auditivă, bilaterală şi ireversibilă: hipoacuzie, vertij, nistagmus
• blocaj neuro-muscular
• reacţii de hipersensibilitate

Pentru a minimiza toxicitatea, aminoglicozidele trebuie utilizate numai atunci când este necesară o potență unică a antibioticelor, cum ar fi tratamentul infecțiilor la pacienții critici și infecțiile nosocomiale sau infecțiile cu organisme rezistente la terapii mai puțin toxice.

Factorii de risc care predispun la nefrotoxicitate trebuie identificați și pe cat posibil, corectați. Aceştia sunt reprezentati de factori modificabili:

• administrarea simultană de diuretice de ansă
• expunerea la substanţe de contrast
• scăderea volumului circulant efectiv
• utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei
• utilizarea antiinflamatoarelor nesteroidiene
• utilizarea altor medicamente nefrotoxice
• utilizarea concomitentă de amfotericină
• utilizarea cisplatinei

Factori nemodificabili:

• vârsta
• boala renală preexistentă (4, 6, 7)