Sindromul de depleție a ADN-ului mitocondrial

Sindromul de depleție a ADN-ului mitocondrial (MTDPS) este o afecțiune genetică rară, caracterizată printr-o reducere semnificativă a nivelului de ADN mitocondrial (mtDNA). Această condiție poate provoca simptome precum slăbiciune musculară, oboseală și probleme neurologice, afectând în mod special ficatul și creierul în cazurile de MTDPS hepatocerebral. Bolile mitocondriale, unele dintre cele mai frecvente tulburări metabolice, pot duce la insuficiența mai multor sisteme de organe. Peste 400 de gene au fost identificate ca fiind implicate în aceste afecțiuni, multe dintre ele fiind asociate cu complexul de organizare a situsurilor de contact și creste mitocondriale (MICOS), subliniind complexitatea factorilor genetici implicați.

Un studiu semnificativ publicat pe 7 noiembrie 2024 în Liver International, condus de profesorul Yasushi Okazaki de la Juntendo University, Japonia, a adus contribuții importante în înțelegerea MTDPS. Echipa de cercetători, incluzând Dr. Kei Murayama, Dr. Yoshihito Kishita și Dr. Ayumu Sugiura, a utilizat secvențierea întregului genom și a ARN-ului pentru a identifica o variantă specifică a genei MICOS10 la un pacient cu această boală.

„Este primul raport al unor variante ale MICOS10 în MTDPS hepatocerebral. Înțelegerea modului în care defectele din acest complex afectează formarea crestelor și funcția mitocondrială poate oferi noi perspective asupra patogenezei moleculare a acestei boli”, explică profesorul Okazaki.

Despre studiu

Studiul s-a concentrat pe un pacient tânăr care prezenta disfuncție hepatică severă, inclusiv ciroză și întârzieri de dezvoltare. În ciuda unui transplant hepatic, pacientul a continuat să manifeste simptome neurologice. Testele de laborator au evidențiat defecte ale lanțului respirator mitocondrial, împreună cu o reducere semnificativă a nivelului de mtDNA. Analiza țesutului hepatic prelevat în timpul transplantului a arătat că nivelul de mtDNA era de doar 23,7% față de normal, ceea ce a condus la diagnosticul definitiv de MTDPS.

Secvențierea întregului genom a identificat două variante ale genei MICOS10 care explică probabil simptomele pacientului:

• o mutație de substituție a unui singur nucleotid (missense);
• o deleție la nivelul exonului mare 1.

Deși ambele copii ale genei erau prezente, numai cea cu mutația missense era activă, deleția exonului 1 prevenind exprimarea celeilalte copii. Această expresie limitată, provenind doar dintr-o variantă defectuoasă, a afectat funcția mitocondrială, contribuind la boala pacientului.

Studii funcționale

Cercetările realizate pe fibroblaste derivate de la pacient au demonstrat că restabilirea expresiei MICOS10 a îmbunătățit respirația mitocondrială, evidențiată prin creșterea consumului de oxigen, și a corectat anomaliile structurale ale crestelor în fibroblastele pacientului. Acest lucru a confirmat rolul esențial al MICOS10 în menținerea structurii și funcției mitocondriale.

Concluzii și implicații

Descoperirile acestui studiu marchează un progres major în înțelegerea bolilor mitocondriale. Prin evidențierea rolului MICOS10, cercetarea deschide noi perspective pentru testarea genetică și dezvoltarea de tratamente. Profesorul Okazaki a subliniat:

„Clarificarea variantelor genetice care anterior nu puteau fi detectate ar putea îmbunătăți considerabil eficiența diagnosticului pentru pacienții cu tulburări mitocondriale.”

Aceste informații inovatoare ar putea contribui la dezvoltarea de tratamente țintite, oferind speranță pentru restaurarea funcției mitocondriale la pacienții afectați. Cercetarea scoate în evidență puterea diagnosticelor genetice avansate, deschizând calea spre un viitor mai luminos pentru cei care se confruntă cu aceste afecțiuni complexe.