O descoperire inovatoare dezvăluie un potențial tratament pentru hepatita B

Hepatita B (HBV) este o infecție virală a ficatului care afectează aproape 5% din populația mondială și reprezintă una dintre cauzele principale de cancer hepatic. Peste 250 de milioane de persoane suferă de o infecție cronică cu HBV, provocând peste 1 milion de decese anual la nivel global. Deși există tratamente care pot suprima multiplicarea virusului și vaccinuri care oferă protecție, virusul poate persista în celulele hepatice și menține o infecție cronică, conducând treptat la complicații grave.
Un element-cheie al HBV este proteina X, critică pentru inițierea infecției și reglarea expresiei genelor virale. În plus, X are rol oncogen, favorizând progresia bolii către cancer prin afectarea mecanismelor de reparare a ADN-ului gazdei. O dilemă biologică majoră este „cum reușește HBV să producă suficiente proteine X imediat după infectare”, știind că gena X însăși este parte a genomului viral și nu poate fi transcrisă cu ușurință în condiții obișnuite.

O colaborare interdisciplinară și o metodologie inovatoare

Studiul a fost condus de echipe de la Memorial Sloan Kettering (MSK), Weill Cornell Medicine și The Rockefeller University, reunind expertiza în:

• epigenetică și modularea expresiei genice (laboratorul dr. Yael David, MSK),
• hepatologie și virologie (laboratorul dr. Robert Schwartz, Weill Cornell),
• structura cromatinei și arhitectura 3D a genomului (laboratorul dr. Viviana Risca, Rockefeller University).

Această sinergie a permis reconstruirea în laborator a minicromozomului HBV, adică genomul viral împachetat în proteine histonice umane, pentru a studia în detaliu primii pași ai infecției.

Descoperirea fundamentală despre proteină X și cromatina virală

Nucleozomii facilitează producția de proteină X

Echipa a demonstrat că HBV are nevoie de organizarea ADN-ului viral în nucleozomi (structuri tip „mărgele pe șirag”, formate din histone umane) pentru a porni sinteza proteinei X. Inițial, aceasta poate părea un paradox, deoarece nucleozomii pot bloca de regulă transcripția genelor. Totuși, în cazul HBV, formarea cromatinei este esențială pentru a „găzdui” expresia genei X și a iniția infecția.

Platforma de studiu a fost un salt metodologic

• Cercetătorii au creat in vitro un sistem de minicromozom HBV, reconstituind ADN-ul viral împreună cu histonele umane.  
• Această abordare a permis analizarea detaliată a momentelor critice din primele ore de infecție, oferind o imagine fără precedent asupra modului în care virusul se folosește de mecanismele epigenetice umane.

Oportunitatea terapeutică: blocarea formării cromatinei virale

După identificarea faptului că HBV depinde de „ambalarea” ADN-ului în nucleozomi pentru a produce proteina X, echipa a testat mai multe compuși capabili să perturbe formarea cromatinei. Un singur compus - CBL137 (aflat deja în studii clinice oncologice) - a reușit să oprească producția proteinei X în culturi de celule hepatice infectate.

• CBL137 acționează la concentrații mult mai scăzute decât cele folosite în oncologie, sugerând că efectele adverse ar putea fi limitate, iar specificitatea asupra virusului ar fi suficient de mare pentru a proteja celulele gazdă.
• Această blocare timpurie a producției X ar putea preveni stabilirea infecției cronice și, potențial, ar oferi o cale către vindecarea de HBV. În prezent, există tratamente ce reduc încărcătura virală, dar nu șterg complet virusul din ficat.

Implicări și pași următori

Posibil tratament pentru HBV cronic

Datorită faptului că mulți pacienți rămân infectați pe termen lung, noul compus (sau derivați ai săi) ar putea ataca faza inițială a infecției și să elimine virusul definitiv. Dacă rezultatele se confirmă în studii ulterioare, vorbim despre prima abordare care să vizeze eliminarea „semințelor” infecției cronice.

Testare pe modele animale și studii clinice

Cercetătorii subliniază necesitatea validării acestei strategii în modele animale (problematice la HBV, deoarece infecția e strictă la specii apropiate de om) și apoi, eventual, trialuri clinice. Totuși, existența datelor de siguranță ale CBL137 din oncologie poate grăbi procesul.

Posibile aplicații pentru alte virusuri

Mecanismul folosirii cromatinei gazdei nu este exclusiv pentru HBV. Papilomavirusurile sau herpesvirusurile ar putea fi și ele sensibile la „dezagregarea” mecanismelor de cromatină virală.

De la biologie fundamentală la potențial clinic

Studiul arată cum investiția în știința fundamentală (înțelegerea cromatinei virale) a condus la o descoperire cu aplicabilitate directă în sănătatea globală. Cercetătorii subliniază importanța colaborării între instituții și valorificarea resurselor complementare (microscopie de forță atomică, resurse de calcul, experimente chimice și biologice etc.).

Concluzii

Într-o problemă de lungă durată privind mecanismul prin care virusul hepatic B își inițiază infecția, s-a descoperit un rol esențial al ambalării ADN-ului viral în nucleozomi pentru a produce proteina X. Blocarea acestui proces cu compusul CBL137 a oprit infectarea celulelor hepatice în culturi, fără a afecta celulele gazdă. Această reușită sugerează o nouă cale terapeutică: distrugerea „cromatinei” virale poate împiedica instalarea cronică a HBV și potențial ar duce la eradicarea infecției.

Rezultatele reprezintă un exemplu clar al modului în care cercetarea fundamentală în epigenetică, combinată cu expertiza medicală și tehnologii avansate, poate oferi perspective concrete pentru a dezvolta tratamente noi, răspunzând unei probleme globale majore - hepatita B, una dintre principalele cauze de cancer hepatic și a doua cea mai letală infecție după tuberculoză.