Noua terapie cu lenacapavir împotriva HIV arată o eficacitate ridicată în populația din Uganda

Lenacapavir este un inhibitor al capsidului HIV-1 recent aprobat pentru pacienții cu HIV multi-rezistent (MDR) și a demonstrat eficacitate și ca profilaxie pre-expunere (PrEP). Spre deosebire de alte clase de antiretrovirale, lenacapavir acționează printr-un mecanism nou, fără rezistență încrucișată cu medicamentele existente. Studiile clinice au evidențiat apariția unor mutații specifice în gena capsidului (HIV-1 gag p24) care pot scădea sensibilitatea la lenacapavir, de exemplu M66I și Q67H. Totuși, datele existente provin mai ales din regiuni unde predomină subtipul B al HIV-1, fiind disponibile puține informații despre alte subtipuri, precum A1 și D, larg răspândite în Africa Subsahariană.
Echipa de cercetători de la Weill Cornell Medicine a investigat prezența polimorfismelor asociate rezistenței la lenacapavir în cohorta Uganda AIDS Rural Treatment Outcomes (UARTO), alcătuită din persoane cu HIV din sud-vestul Ugandei. Majoritatea infecțiilor cu HIV-1 din regiune aparțin subtipurilor A1, D sau unor variante recombinante, mult mai puțin studiate în contextul rezistenței la lenacapavir.

Metodologie

• Culegerea datelor: Au fost incluși 609 participanți, adulți fără terapie antiretrovirală la momentul înscrierii, monitorizați ulterior pentru o medie de aproximativ 5,8 ani.  
• Secvențierea HIV-1 gag p24: Cercetătorii au extras ARN viral din probe plasmatice și au realizat secvențierea Sanger pentru regiunea gag p24 (corespunzătoare capsidului), analizând subtipul și mutațiile potențial relevante.  
• Analiza subtipurilor: Au fost folosite mai multe instrumente (RIP 3.0, REGA și un algoritm bazat pe „Hamming distance”) pentru a determina subtipul HIV și a evidenția posibile recombinări inter-subtip.  
• Definirea mutațiilor de interes: Cercetătorii au urmărit mutații majore și minore cunoscute pentru asocierea cu rezistența la lenacapavir (conform listei IAS-USA și altor date publicate), de exemplu M66I, Q67H, L56I, K70R/N/S, N74D/S, A105T, T107N și variantele apropiate.

Rezultate

• Prevalența scăzută a mutațiilor majore: Niciun participant nu prezenta mutațiile considerate majore (de ex., M66I, Q67H).  
• Mutații minore detectate: Aproximativ 1,6% (9 din 546 de participanți) aveau polimorfisme asociate cu rezistența la lenacapavir, majoritatea reprezentând varianta T107A.  
• Subtipurile A1 și D dominante: Conform analizei genetice, subtipul A1 era cel mai des întâlnit (aprox. 50%), urmat de D (30%), C (~4%) și un procent însemnat de recombinanți (~14%).  
• Persistența polimorfismelor: În unele cazuri, de exemplu T107A, mutația a fost detectată de-a lungul unei perioade de 3 ani după inițierea tratamentului, indicând stabilitatea în timp a acestei modificări la unii indivizi.  
• Compatibilitatea cu datele anterioare: Rezultatele confirmă tendința raportată în alte studii - polimorfismele majore de rezistență la lenacapavir sunt rare, inclusiv în regiuni cu subtipuri non-B. Totuși, anumite mutații (T107A, T107S, K70R) pot fi prezente la un nivel scăzut.

Interpretări și implicații

• Absența mutațiilor majore (M66I, Q67H) la indivizii fără expunere la lenacapavir sugerează că virusurile A1, D și recombinante din Uganda au, în general, sensibilitate față de acest inhibitor de capsidă.  
• Semnificația polimorfismelor minore: T107A, deși singură nu conferă rezistență semnificativă, poate influența eficacitatea lenacapavir în combinație cu alte mutații (de ex. Q67H). Acest lucru subliniază nevoia de monitorizare genetică post-introducere a lenacapavirului.  
• Relevanța pentru strategii globale: Studiul oferă date valoroase pentru extinderea lenacapavirului în Africa Subsahariană, o regiune puternic afectată de HIV. Identificarea polimorfismelor naturale și a recombinărilor viral-genetice permite o mai bună înțelegere a riscului de rezistență încă dinaintea utilizării pe scară largă a noului medicament.

Concluzii

În cohorta din Uganda, care include în principal subtipurile A1, D și recombinante, nu au fost întâlnite mutații majore asociate rezistenței la lenacapavir, iar frecvența mutațiilor minore a fost de aproximativ 1,6%. Aceste rezultate susțin utilitatea potențială a lenacapavirului în această regiune. Pe viitor, va fi importantă monitorizarea prezenței și evoluției mutațiilor minore (precum T107A), mai ales în contextul utilizării clinice a lenacapavirului ca terapie sau ca PrEP. Deși datele oferă încredere privind eficiența noului agent în subtipurile non-B, studiile ulterioare sunt necesare pentru a evalua rezistența emergentă și a confirma relevanța clinică a polimorfismelor descoperite.