Noi descoperiri ar putea ajuta la prevenirea neuropatiei periferice sau a debutului încetinit al bolii

Într-un studiu recent axat pe neuropatia periferică asociată obezității și diabetului de tip 2, o echipă de cercetători a descoperit că macrofagele care se infiltrează în nervii periferici au un rol esențial în protejarea fibrelor senzitive. Studiul evidențiază modul în care aceste celule imune pot întârzia degenerarea axonală și pot atenua simptomele neuropatiei periferice la șoareci cu dietă bogată în grăsimi și fructoză.
Neuropatia periferică reprezintă o complicație frecventă a diabetului de tip 2 și a sindromului metabolic. Date epidemiologice sugerează că până la 50% dintre persoanele cu diabet pot dezvolta forme de neuropatie, cu aproximativ 30-40% prezentând dureri neuropatice.

În mod clasic, după o traumă nervoasă, degenerarea axonilor are loc printr-un proces cunoscut drept degenerare Walleriană, implicând recrutarea de celule imune la locul leziunii. În neuropatia diabetică, totuși, nu era clar dacă și cum celulele imune contribuie la degenerarea axonală. Studiul de față a urmărit să investigheze aceste procese într-un model de prediabet și obezitate indusă la șoareci.

Metodologia studiului

• Cercetătorii au folosit șoareci de tip wild-type (WT), hrăniți fie cu o dietă standard, fie cu o dietă bogată în grăsimi (60% grăsimi) și apă cu fructoză (HFHFD).  
• Această dietă HFHFD induce treptat obezitate, rezistență la insulină și niveluri crescute de glicemie, o stare asemănătoare prediabetului la oameni.  
• Au fost evaluate:  

• Comportamentele senzoriale (alodinie mecanică, hiperalgezie sau hipoalgezie termică);  
• Măsurători histologice (densitatea fibrelor nervoase intraepidermice - IENFD - din piele, expresia unor markeri moleculari);  
• Prezența și rolul macrofagelor în nervul sciatic și în piele, prin analize de citometrie în flux și secvențiere single-cell a celulelor imune.

Populații speciale de șoareci și intervenții suplimentare

• Șoareci Sarm1-KO: folosiți pentru a investiga rolul căii SARM1 în degenerarea axonală.  
• Șoareci Ccr2-KO: pentru a examina implicațiile lipsei receptorului CCR2, crucial în recrutarea macrofagelor din sânge spre țesuturile lezate sau inflamate.  
• Șoareci Lgals3-KO (Gal-3): pentru a testa contribuția galectinei-3, o moleculă cu rol potențial neuroprotector, exprimată de macrofagele infiltrate.  
• Tratament cu cenicriviroc (CVC): un inhibitor dual al receptorilor CCR2 și CCR5, administrat pentru a bloca farmacologic recrutarea macrofagelor, după instalarea parțială a neuropatiei.

Rezultate

Dezvoltarea neuropatiei periferice în modelul HFHFD

• Șoarecii hrăniți cu HFHFD au prezentat:

• Alodinie mecanică (senzație de durere la stimuli mecanici slabi) începând de la 8 săptămâni de dietă.  
• Hipoalgezie la căldură (sensibilitate scăzută la stimuli termici nocivi) apărută mai târziu, la 12 săptămâni.  
• Reducerea densității fibrelor nervoase din epidermă (IENFD), marcată clar la 24 săptămâni, în special pentru fibrele senzitive CGRP+.  

• Interesant, la 24 săptămâni, alodinia mecanică dispărea la șoarecii WT, sugerând că mecanismele de degenerare axonală tardivă pot „îndepărta” fibrele responsabilă de durerea mecanică.

Rolul căii SARM1

• La șoarecii Sarm1-KO, hipoalgezia la căldură nu a mai apărut la 12 săptămâni, sugerând că disfuncția termică asociată prediabetului depinde de calea SARM1 încă înainte de detectarea pierderii axonilor.  
• În schimb, la acești șoareci, alodinia mecanică s-a menținut, ceea ce indică faptul că blocarea degenerării axonale nu ameliorează durerea mecanică inițială.

Infiltrarea macrofagelor și efectul protector

• Analizele imunologice (citometrie în flux, secvențiere) au arătat o creștere notabilă a populației de macrofage recrutate (CCR2+) în nervul sciatic al șoarecilor HFHFD încă de la 12 săptămâni, când începea hipoalgezia termică.  
• Spre deosebire de leziunile traumatice (de tip crush) unde macrofagele curăță activ resturile axonale, în neuropatia diabetică nu apare o degenerare accentuată în primele stadii. Cu toate acestea, macrofagele CCR2+ au un profil asemănător cu cel din leziunile acute: Lgals3 (Gal-3), Trem2, Lpl, gene asociate reparării și protecției neuronale.

Blocarea recrutării macrofagelor accelerează neuropatia

• Șoarecii Ccr2-KO, incapabili să recruteze macrofage, au dezvoltat hipoalgezie la căldură mai severă și degenerare axonală mai timpurie (după 12 săptămâni, față de 24 săptămâni la WT).  
• Administrarea inhibitorului cenicriviroc (CVC), care blochează receptorii CCR2/CCR5, a avut același efect: agravarea și grăbirea pierderii de fibre senzitive și a hipoalgeziei la căldură.  
• Astfel, prezența macrofagelor în nerv, deși inițial asociată cu inflamație, se dovedește a fi un mecanism de protecție axonală în neuropatia indusă de obezitate.

Importanța galectinei-3 (Gal-3)

• Gal-3, codificată de Lgals3, este foarte exprimată de macrofagele recrutate în nerv.  
• Șoarecii fără Lgals3 (Gal-3 KO), deși dezvoltă obezitate similară, prezintă pierderea fibrelor nervoase mult mai devreme și o hipoalgezie termică mai accentuată.  
• Rezultatele sugerează că Gal-3 secretată de macrofage are un rol neuroprotector, probabil prin curățarea resturilor moleculare dăunătoare (produși de glicare avansată, lipide în exces) și prin semnalizare pro-reparatoare către neuroni și celule Schwann.

Concluzii

Studiul demonstrează un rol crucial al macrofagelor CCR2+ în menținerea sănătății axonale în neuropatia periferică asociată sindromului metabolic. În modelul HFHFD, aceste macrofage:

• Întârzie degenerarea fibrelor senzitive și atenuează hipoalgezia termică.  
• Exprimă Gal-3, cu efect protector asupra neuronilor și axonilor periferici.  
• Se infiltrează selectiv în nervul sciatic, fără o recrudescență semnificativă în piele sau ganglionii spinali în stadiile incipiente.  

Prin urmare, blocarea sau absența macrophagelor recrutate duce la agravarea neuropatiei, subliniind că sustenabilitatea acestei inflamații în nerv este benefică pentru fibrele senzitive. Aceste descoperiri ar putea avea implicații clinice importante, sugerând că modularea țintită a macrofagelor și a căilor de semnalizare imune (precum CCR2/CCR5 sau Gal-3) ar putea preveni sau întârzia deteriorarea axonală în neuropatiile metabolice.