Nerinetide, o moleculă promițătoare într-o meta-analiză privind tratamentul accidentului vascular cerebral

Accidentul vascular cerebral (AVC) ischemic este una dintre principalele cauze de deces și dizabilitate la nivel mondial. În cazul unui AVC ischemic, o clotă blochează fluxul sangvin într-un vas important din creier, iar neuronii încep să moară rapid din lipsă de oxigen și nutrienți. Metodele terapeutice actuale vizează redeschiderea cât mai rapidă a vasului (reperfuzie) fie prin administrare de medicamente trombolitice (în primele ore), fie prin trombectomie mecanică (extracția cheagului prin cateterism). Cu toate acestea, chiar și cu recanalizare de succes, pacienții pot suferi leziuni neurologice persistente.
Ideea de neuroprotecție urmărește reducerea suplimentară a leziunilor cerebrale, oferind un „scut” temporar în perioada critică de ischemie, până când vasul e deblocat și oxigenarea este restabilită. Molecula nerinetide (un eicosapeptid) a fost propusă pentru a proteja neuroni prin modularea unor căi moleculare asociate cu moartea celulară post-ischemie (în special prin blocarea interacțiunilor proteinei PSD-95). În trialurile clinice de până acum, rezultatele au fost mixte: unele subgrupuri au părut să beneficieze, altele nu.

Recent, au fost publicate trei studii majore în revistele The Lancet și The Lancet Neurology:

• ESCAPE-NEXT - un nou trial randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a testat nerinetide în rândul pacienților cu AVC mare, tratați endovascular, dar fără tromboliză.
• FRONTIER - paramedicii au administrat nerinetide pre-spitalicesc la pacienții cu suspiciune de AVC ischemic, înainte de imagistica cerebrală.
• Meta-analiză a datelor individuale de la trei studii (inclusiv ESCAPE-NA1, ESCAPE-NEXT și FRONTIER) pentru a identifica un semnal mai robust legat de eficacitatea nerinetide.

Rezultatele cheie ale trialurilor

ESCAPE-NEXT

• Studiu internațional, randomizat, dublu-orb, cu pacienți ce prezentau ocluzii mari pe arterele cerebrale anterioare și care nu primeau alte medicamente trombolitice (de ex. alteplase). Astfel, scopul era să se vadă efectul nerinetide fără interferență cu medicamentele fibrinolitice.
• Pacienții au primit fie nerinetide, fie placebo, înainte de procedura de trombectomie mecanică, iar obiectivul primar a fost scorul mRS (modified Rankin Scale) la 90 de zile, luând în considerare pacienții cu scor 0-2 drept evoluție favorabilă.
• Trialul a fost „neutru”: nu s-a găsit un beneficiu statistic semnificativ al nerinetide în întregul lot. Cu toate acestea, o analiză suplimentară a sugerat că la pacienții tratați foarte precoce (sub 3 ore de la debut), rezultatele ar fi mai bune.

FRONTIER

• Paramedicii au administrat nerinetide (vs. placebo) în ambulanță la pacienții cu suspiciune de AVC ischemic, în primele 3 ore de la debutul simptomelor, în încercarea de a obține un interval „de la ușă la ac” și mai rapid.
• Studiul a fost complicat de numărul ridicat de „fals accident vascular cerebral” (persoane cu simptome de tip AVC, dar fără leziuni vasculare), ceea ce a diluat populația țintă și a condus din nou la un rezultat neconcludent (neutru).

Meta-analiza

• Autorii au integrat datele pacient-cu-pacient din trei studii (inclusiv ESCAPE-NA1 - un trial precedent cu rezultate inițial contradictorii), analizând numai pacienții cu reperfuzie timpurie (prin tromboliză, trombectomie sau ambele) și tratați în primele 3 ore.
• Au remarcat un semnal pozitiv - un efect neuroprotector semnificativ din punct de vedere clinic la acei pacienți tratați fără alte interacțiuni medicamentoase (tromboliza părea să influențeze mecanismul nerinetide).

Concluzii și implicații

• ESCAPE-NEXT și FRONTIER au fost, per ansamblu, studii negative (sau „neutre”) sub aspectul obiectivului primar, adică nerinetide nu a atins pragul de eficacitate față de placebo în populațiile generale incluse.  
• Subgrupurile însă - în special la administrarea în primele 3 ore - arată un potențial beneficiu pentru nerinetide, sugerând o componentă dependentă de timp. Cu cât mai repede se poate proteja neuronul, cu atât e mai probabil ca agentul neuroprotector să funcționeze.  
• Interacțiunea cu alteplase (medicația trombolitică) este relevantă: datele inițiale (ESCAPE-NA1) au arătat că atunci când nerinetide se folosește împreună cu alteplase, beneficiul s-a pierdut. Astfel, un subgrup care nu primește alteplase, dar face trombectomie, ar putea beneficia mai mult.  
• Meta-analiza (The Lancet Neurology) confirmă un trend pozitiv, indicând necesitatea unor trialuri targetate - pacienți selectați și tratați ultratimpuriu, cu intervenții reperfuzive, dar potențial fără trombolitice concurente.  
• Din cauza rezultatelor neconcludente la scară largă, cercetările vor continua cu noua generație nerinetide, în trialul ACT-42, care va încerca să administreze rapid agentul neuroprotector și să evite interacțiunile medicamentoase nefavorabile.  

Mesaj final

Rezultatele recente demonstrează că, deși trialurile principale n-au dovedit un avantaj clar în populația generală cu AVC ischemic, analizele de subgrup și meta-analize scot la iveală un potențial beneficiu al nerinetide, mai ales în condițiile:  

• administrare foarte rapidă,  
• absența trombolizei concomitente,  
• reperfuzie mecanică rapidă.  

Acest „semnal” pozitiv motivează realizarea de studii clinice ulterioare, cu focus pe îmbunătățirea selecției pacienților, optimizarea dozei și momentului de administrare a nerinetide, precum și pe sinergia cu tehnicile de reperfuzie mecanică. Neuroprotecția rămâne un concept crucial pentru a limita daunele cerebrale și a îmbunătăți rezultatele funcționale după AVC.