Produsul secundar al metabolismului colesterolului este legat de boala Parkinson

Boala Parkinson este a doua cea mai frecventă boală neurodegenerativă, caracterizată prin tremor, rigiditate, încetinirea mișcărilor, afectare cognitivă și simptome neuropsihiatrice. Pe plan patologic, această afecțiune este definită prin acumularea proteinei α-sinucleină (α-Syn) în corpii Lewy și degenerarea neuronilor dopaminergici din substantia nigra pars compacta (SNpc). Factorii care determină progresia bolii sunt multipli, incluzând predispoziția genetică și factorii de mediu.
Recent, s-a constatat că metabolismul anormal al colesterolului joacă un rol important în bolile neurodegenerative. O enzimă esențială în reglarea metabolismului colesterolului neuronal este colesterol 24-hidroxilaza (CYP46A1), care convertește colesterolul în 24S-hidroxicolesterol (24-OHC), un metabolit capabil să traverseze bariera hematoencefalică. Studiul de față investighează modul în care CYP46A1 și 24-OHC influențează agregarea și transmiterea α-Syn, promovând degenerarea dopaminergică specifică bolii Parkinson.

Proteina α-Syn este esențială pentru funcția presinaptică, dar în Boala Parkinson suferă agregare anormală, formând structuri insolubile care afectează neuronii. Studiile arată că α-Syn se poate răspândi în creier într-un mod similar prionilor, propagând patologia și determinând disfuncție neuronală.

În paralel, colesterolul și metaboliții săi sunt implicați în neurodegenerare. Enzima CYP46A1, activă exclusiv în creier, reglează eliminarea colesterolului prin conversia sa în 24-OHC, un metabolit care poate pătrunde în circulația sistemică. Studiile au raportat niveluri crescute de 24-OHC în lichidul cefalorahidian (LCR) și în plasma pacienților cu boala Parkinson, corelate cu severitatea bolii. Mai mult, polimorfisme ale genei CYP46A1 au fost asociate cu un risc crescut de Parkinson.

Studiul Universității din Wuhan, China, își propune să investigheze rolul CYP46A1 și 24-OHC în patologia α-Syn, urmărind:

• Creșterea nivelurilor de CYP46A1 și 24-OHC în pacienții cu Parkinson și modelele murine.
• Efectele eliminării genetice a CYP46A1 asupra acumulării α-Syn.
• Impactul 24-OHC asupra agregării și transmiterii α-Syn.
• Interacțiunea dintre 24-OHC și mitocondrii, cu potențial efect neurotoxic.

Metode și participanți

• Eșantioane post-mortem din substantia nigra a pacienților cu Parkinson și probe de plasmă pentru măsurarea 24-OHC.
• Model animal: șoareci transgenici cu mutația A53T α-Syn, modele de knock-out parțial și complet pentru CYP46A1.
• Analize biochimice pentru a evalua agregarea α-Syn, neurodegenerarea și stresul mitocondrial.

Rezultate

1. Nivelurile CYP46A1 și 24-OHC sunt crescute în boala Parkinson

• Analiza post-mortem a arătat niveluri semnificativ crescute de CYP46A1 în SNpc la pacienții cu Parkinson.
• LC-MS a confirmat niveluri plasmatice crescute de 24-OHC la pacienții cu Parkinson comparativ cu controalele sănătoase.
• În modelele murine de Parkinson, nivelurile de CYP46A1 și 24-OHC au crescut odată cu înaintarea în vârstă, sugerând un mecanism dependent de vârstă.

2. Eliminarea CYP46A1 reduce agregarea α-Syn și neurodegenerarea

• La șoarecii knockout CYP46A1, s-a observat o reducere semnificativă a acumulării α-Syn fosforilate (pS129) după injectarea de fibrile α-Syn preformate (PFFs).
• Pierderea neuronilor dopaminergici a fost puternic atenuată la șoarecii CYP46A1−/−, comparativ cu modelele sălbatice WT.
• Comportamental, deficitele motorii au fost mai puțin severe la șoarecii CYP46A1−/−, indicând un efect neuroprotector al eliminării CYP46A1.

3. 24-OHC promovează agregarea α-Syn și neurotoxicitatea

• În experimente in vitro, 24-OHC a accelerat agregarea α-Syn, formând fibrile mai stabile și mai toxice decât α-Syn pur.
• Microscopia electronică a arătat că fibrilele α-Syn formate în prezența 24-OHC au fost mai compacte și mai lungi.
• Injectarea intracerebrală de 24-OHC la șoareci a dus la o creștere semnificativă a acumulării α-Syn și a neurodegenerării dopaminergice.

4. 24-OHC accelerează transmiterea α-Syn prin activarea axei XBP1-LAG3

• LAG3 este un receptor implicat în transmiterea de la celulă la celulă a α-Syn patologic.
• 24-OHC a crescut expresia LAG3, facilitând răspândirea patologiei α-Syn.
• Blocarea XBP1 (factor de transcripție) a redus expresia LAG3 și transmisia α-Syn, confirmând rolul acestei axe în progresia bolii.

5. 24-OHC exacerbează disfuncția mitocondrială indusă de α-Syn

• α-Syn agregată s-a localizat predominant în mitocondrii.
• 24-OHC a intensificat stresul mitocondrial, crescând pierderile de potențial de membrană și alterând dinamica mitocondrială.
• Inhibarea XBP1 a redus distrugerea mitocondrială indusă de 24-OHC, confirmând un mecanism direct de toxicitate.

Studiul demonstrează că CYP46A1 și 24-OHC sunt factori cheie în patogeneza bolii Parkinson prin:

• Promovarea agregării și propagării α-Syn.
• Inducerea degenerării neuronilor dopaminergici.
• Exacerbarea disfuncției mitocondriale.
• Activarea axei XBP1-LAG3, facilitând transmiterea α-Syn de la celulă la celulă.

Aceste descoperiri sugerează că inhibarea CYP46A1 ar putea fi o strategie terapeutică pentru încetinirea progresiei bolii Parkinson.

Concluzii

• CYP46A1 și 24-OHC sunt crescuți în boala Parkinson, promovând patologia α-Syn.
• Eliminarea CYP46A1 reduce agregarea α-Syn și neurodegenerarea în modelele murine.
• 24-OHC accelerează agregarea și transmiterea α-Syn, prin activarea LAG3.
• 24-OHC amplifică disfuncția mitocondrială, contribuind la toxicitatea neuronală.
• Inhibarea CYP46A1 ar putea avea efecte neuroprotectoare, oferind o nouă direcție terapeutică pentru boala Parkinson.

Aceste rezultate subliniază rolul metabolismului anormal al colesterolului în neurodegenerare și deschid noi perspective terapeutice pentru intervenția timpurie în boala Parkinson.