Indicaţiile tratamentului cu imunoglobuline la copil

Preocupările generale legate de terapia cu imunoglobuline afectează în mod egal adulţii şi copiii.
Imunoglobulina intravenoasă este un produs din sânge fracţionat obţinut din plasmă umană combinată. Disponibilă în SUA de la începutul anilor 1980, a substituit rapid utilizarea preparatelor intramusculare ca terapie de substituţie în stările de deficit de anticorpi.

Beneficiul înlocuirii imunoglobulinelor în deficienţele primare este incontestabil. Multe dintre aceste tulburări congenitale sunt prezente la începutul vieţii, aşa că această terapie a fost implementată pentru prima oară la tineri. Pentru mulţi dintre aceşti copii, perfuziile cu imunoglobuline vor rămâne o cerinţă pentru viitorul apropiat. Nicio altă terapie nu s-a dovedit a fi la fel de eficientă ca administrarea de imunoglobuline în reducerea numărului şi severităţii complicaţiilor infecţioase la copiii şi adolescenţii cu imunodeficienţe primare.

Deoarece este fabricată din plasma a mii de indivizi, imunoglobulina intravenoasă conţine un amestec de anticorpi împotriva unui spectru larg de agenţi patogeni infecţioşi. Concentraţia de anticorpi împotriva Hepatitei B, difteriei, rujeolei, tetanosului, poliomielitei din produsul final trebuie să respecte cerinţele FDA. Titrurile împotriva altor agenţi patogeni, inclusiv a celor care afectează mai frecvent pacienţii cu imunodeficienţe primare precum Streptococcus pneumoniae şi Haemophilus influenzae subtipul B nu sunt în prezent reglementate de FDA. Aceste titruri pot varia semnificativ între diferite produse şi chiar de la lot la lot.

Pentru a respecta ghidurile OMS şi FDA, mai mult de 90% din continutul proteinelor din imunoglobulina intravenoasă ar trebui să fie IgG monomeric cu o distribuţie a subclaselor IgG apropiată de cea din plasmă normală - 8,9. Urme de IgM şi IgA sunt prezente în toate produsele, dar conţinutul acestora din urmă pote varia semnificativ între producători în funcţie de metodă de purificare IgG urmată. Alte proteine imunomodulatoare, cum ar fi citokinele, moleculele CD4 şi CD* şi CD40 şi HLA solubile sunt, de asemenea prezente în cantităţi variabile - 1,10.

Riscul de transmitere a agenţilor patogeni infecţioşi de către acest produs derivate din sânge este redus la minimum prin selectarea atentă a donatorilor, screeningul anticorpilor din plasmă şi diferite proceduri de inactivare virală.
Metodele de purificare, inactivare virală şi adăugarea stabilizatorilor variază între diferiţi producători şi pot afecta performanta clinică a diferitelor produse. Medicii trebuie să fie conştienţi de aceste diferenţe, deoarece acest lucru ar putea influenţa decizia lor în alegerea produsului adecvat pentru fiecare pacient în parte. Mai mult decât atât, niciun produs de imunoglobuline intravenoase din prezent nu are aprobare pentru toate indicaţiile cerute de FDA.

Există puţine studii care compara eficacitatea diferitelor produse de imunoglobuline intravenoase. Într-un astfel de studiu, pacienţii trataţi cu un produs de imunoglobulină intravenoasă preparat cu o metodă mai puţin dură de inactivare virală au avut mai puţine infecţii decât imunoglobuline intravenoase tratate cu un detergent solvent. Diferenţele de eficacitate între preparatele de imunoglobuline au fost raportate, de exemplu, la copiii cu boala Kawasaki.

Metodele de producţie nu numai că pot afecta eficacitatea ci şi tolerabilitatea. Produsele cu conţinut ridicat de sodiu şi zaharoză, de exemplu, pot fi contraindicate la pacienţii cu funcţie cardiacă sau renală deteriorate. Aceasta este, de asemenea, o consideraţie importantă la nou-născuţi şi sugari. Volumul redus de sânge şi funcţia renală imatură, poate determina la această vârstă dezechilibre hidroelectrolitice şi/sau supraîncărcare volemică. Pentru aceşti pacienţi, produsele de imunoglobuline cu o concentraţie mai mare de proteine, osmolaritate scăzută şi pH neutru constituie cea mai bună opţiune.

Indicaţiile tratamentului cu imunoglobuline la copil

În general, terapia de substituţie cu imunoglobuline este indicată pacienţilor cu imunodeficienţă primară sau secundară numai dacă au infecţii recurente sau severe şi producţie de anticorpi deficitară. Eficacitatea IgG în acest cadru este în primul rând legată de atributele binecunoascute ale anticorpilor IgG de a neutraliza toxinele bacteriene, superantigenele şi virusurile, de a activa complementul şi de a promova fagocitoza şi citotoxicitatea mediate de anticorpi. Beneficiile suplimentare sunt probabil extrase din proprietăţile antiinflamatorii şi imunomodulatoare mai puţin bine cunoscute ale imunoglobulinelor intravenoase.

În tulburările deficienţelor primare, capacitatea gazdei de a oferi ca răspuns anticorpi protectori împotriva agenţilor patogeni este semnificativ afectată.

Imunodeficienţele primare se pot împărţi în două grupuri: hipogamaglobulinemiile, în care există deficite în sinteza anticorpilor şi duc la scăderea nivelurilor de imunoglobuline G şi defectele funcţionale ale anticorpilor în care imunoglobulinele serice sunt în interval normal dar răspunsurile specifice antigenului sunt defecte.

Un copil cu niveluri serice a IgG mai mici de 2 derivaţii standard pentru vârsta este considerat a avea hipogamaglobulinemie. Nivelurile celorlate izotipuri (IgA şi IgM) de obicei, dar nu întotdeauna, se corelează cu cele ale IgG, care este cea mai abundentă imunoglobulină serică. În timp ce scăderea valorilor IgG nu anunţă neapărat o imunodeficienţă primară, constatarea hipogamaglobulinemiei la un pacient tânăr justifică o investigaţie suplimentară.

Nivelul de imunoglobuline la copii pot rezulta în cauze multiple, dintre care multe nu au legătură cu imunodeficienţa primară. Într-un studiu retrospectiv recent efectuat de Spitalul de Coii din Philadelphia, aproximativ jumătate din cazurile de hipogamaglobulinemie au fost cauzate de o afecţiune preexistentă cunoscută a fi însoţită de scăderea IgG.

Cauze de hipogamaglobulinemie la copil:

Producţie scăzută:

• Defecte primare ale anticorpilor: hipogamaglobulinemia tranzitorie a copilului, Agamaglobulinemia X linkata, Sindromul hiper IgM, imunodeficienţa comună variabilă, Ataxie – telangiectazie, Imunodeficenţa combinată severă, Prematuriate, Malignitate, Post transplant, Chimioterapie.

Pierderi crescute:

• Boala cardiac congenitala;
• Sindromul nefrotic;
• Limfangiectazie intestinală;
• Arsuri;
• Dermatită atopică severă;

Catabolism crescut

• Mutaţii FcRN;
• Distrofia miotonică;
• Septicemia; [1]

Prima şi cea mai importantă indicaţie de înlocuire a imnuglobulinelor este scăderea infecţiilor la pacienţii cu hipogamaglobulinemie şi răspunsuri afectate ale anticorpilor. Bolile prototipice din acest grup sunt agamaglobulinemiile: X-linkate sau autosomal recesive. Diagnosticul acestei afecţiuni se face de obicei în al doilea sau al treilea an de viaţă la un copil cu antecedente de infecţie recurentă, nivelul de imunoglobuline G scăzut şi celulele B extreme de scăzute sau absente. La aceşti pacienţi, instituirea timpurie a terapiei cu imunoglobuline intravenoase poate salva viaţa.

Hipogamaglobulinemia marcată în cele trei izotipuri cu număr de celule B conservate sugerează diagnosticul de imunodeficienţă variabilă comună, în timp ce scăderea IgG şi IgA cu IgM normal până la crescut este semnul distinctiv al sindromului Hiper IgM. Copii cu imunodeficienţa comună variabilă şi Hiper IgM au o afectare severă a răspunsurilor la anticorpi şi, la fel ca pacienţii cu agamaglobulinemie, suferă de obicei de infecţii sinopulmonare recurente care pot fi ameliorate prin perfuzii de imunoglobuline regulate. Înlocuirea imunoglobulinelor este de asemenea indicată la sugarii cu imunodefienţă combinată severă în aşteptarea transplantului şi la cei în care funcţia celulelor B nu este restabilită după transplant.

Deficitul de subclasa de IgG are ca rezultat rareori o hipogamaglobulinemie marcată. De fapt, imunologii solicit în mod obsinuit aceasta determinare la un copil cu infecţii recurente şi niveluri normale ale IgG total. În absenţa răspunsurilor afectate ale anticorpilor semnificaţia unui nivel deprimat al oricărei subclase de imunoglobuline nu este clară, iar înlocuirea imunoglobulinei nu este indicată.

Hipogamaglobulinemia tranzitorie a copilăriei este cea mai frecventă cauza de hipogamgalobulinemie simptomatică la copiii cu vârsta sub 2 ani. Acest diagnostic se poate face doar retrospectiv atunci când nivelul imunoglobuliei copilului atinge niveluri adecvate vârstei. Majoritatea pacienţilor cu imunodeficienţă tranzitorie se descurcă bine cu antibioterapie adecvată, dar câţiva pot necesita imunoglobuline intravenos pe termen scurt.
Pentru pacienţii care primesc imunoglobuline intravenos, reevaluarea periodică a funcţiei lor imune este imperativă. [1]

Reacţii adverse asociate administrării imunoglobulinelor intravenoase:

Uşoare

• Roşeaţa;
• Frisoane;
• Febra;
• Dureri de spate;
• Durere toracică;
• Spasm bronşic;
• Greaţă;
• Mialgie;
• Meningita aseptică;
• Bronhospasm;

Severe:

• Insuficienţă renală;
• Convulsii;
• Tromboză / accident vascular cerebral;
• Edem pulmonar;
• Hemoliză;
• Anafilaxia; [3]

Mod de administrare

Imunoglobulina intravenoasă este utilizată la o „doză de înlocuire” (400-600 mg/kg/lună) în deficienţa de anticorpi şi este utilizată la o doză mare (2g/kg) ca agent „imunomodulator” într-un număr tot mai mare de tulburări imune şi inflamatorii.

Concluzie

Limitările pentru imunoglobulinele intravenoase sunt costul preparatului şi necesitatea perfuziilor intravenoase. Din cauza costului, penuriei şi utilizării crescânde a imunoglobulinelor intravenoase, au existat încercări de a elabora orientări bazate pe dovezi pentru utilizarea imnuoglobulinelor intravenoase într-o mare varietate de tulburări imune la copii şi nou născuţi. [2]