Greutatea și indicele de masă corporală nu sunt suficiente pentru a prezice o boală metabolică

Obezitatea reprezintă o problemă majoră de sănătate publică la nivel global, însă manifestarea metabolică diferă marcat de la un individ la altul. Există persoane cu obezitate care rămân metabolic sănătoase (așa-numita obezitate metabolic sănătoasă, OMS), în contrast cu cei care dezvoltă rapid disfuncții metabolice (numite obezitate metabolic nesănătoasă, OMN). Înțelegerea mecanismelor celulare și moleculare care stau la baza acestei heterogenități este esențială pentru a descifra de ce unii indivizi rămân relativ protejați față de boli metabolice, în timp ce alții dezvoltă rapid complicații, precum diabet zaharat de tip 2, hipertensiune, dislipidemie sau boli cardiovasculare.
Expansiunea țesutului adipos se asociază cu modificări profunde la nivel celular și molecular, putând conduce la fenotipuri foarte diferite sub aspect metabolic. Pentru a diseca pe larg diversitatea celulară și semnăturile transcripționale din țesutul adipos, cercetătorii din Zurich şi Leipzig au utilizat:

• Single-nucleus (sn)RNA-seq - furnizează informații la nivel de subpopulații celulare,
• Transcriptomică de tip bulk RNA-seq - oferă date integrate pentru întregul țesut.

Autorii studiului au analizat atât țesutul adipos subcutanat, cât și țesutul adipos visceral, la indivizi cu OMS și OMN, incluzând atât femei, cât și bărbați. Scopul principal a fost identificarea tipurilor de celule și a circuitelor moleculare asociate menținerii sănătății metabolice versus apariției complicațiilor.

Rezultate

Diferențe marcate între obezitatea metabolic sănătoasă și cea nesănătoasă

• Deși indicele de masă corporală (IMC) și procentul de grăsime corporală erau similare între OMS și OMN, se remarcă diferențe esențiale în volumul de grăsime viscerală, mult mai ridicat la OMN.
• Analizele bulk RNA-seq nu au arătat o separare clară între OMS și OMN, sugerând că semnăturile globale de expresie sunt subtile și posibil mascate de compoziția celulară.
• Prin single-nucleus RNA-seq, au fost descoperite diferențe semnificative în abundența anumitor subpopulații celulare în țesutul adipos visceral. În contrast, țesutul subcutanat prezintă modificări mai puțin ample.

Subpopulații de adipocite cu profil distinct

• S-au identificat cinci subpopulații de adipocite viscerale (vAdipo1-5) și cinci subpopulații de adipocite subcutanate (sAdipo1-5), cu expresii genice care indică specializări funcționale diferite.
• În obezitatea nesănătoasă, adipocitele viscerale trec de la un fenotip „metabolic activ” la unul hipoxic, iar hipertrofia adipocitară este marcată.
• Subcutanat, o subpopulație specifică (sAdipo5, marcate prin NRCAM) este semnificativ mai numeroasă în OMN, fiind asociată cu căi inflamatorii și reducerea flexibilității metabolice.

Progenitori adipocitari și rolul sexului

• Celulele progenitoare (APCs) variază între subgrupuri definite (FAPs, AAPs, CPAs) și se corelează cu apariția sau absența disfuncției metabolice.
• Remarcabil este un subtip anti-adipogenic (AAPs2, ZNF804B) regăsit în special la femeile cu OMN, dar foarte puțin în alte condiții. Aceasta sugerează un mecanism sexual dimorfic în progresia obezității spre fenotip metabolic sever.

Rolul celular al mesotelului în țesutul adipos visceral

• Celulele mesoteliale (MesoCs) se împart într-un subgrup clasic și unul mezenchimal (meMesoCs), iar proporția dintre acestea este asociată cu starea de sănătate metabolică.
• meMesoCs apar mai abunde la indivizii OMS și par să fie implicate într-un posibil proces de tranziție epitelio-mezenchimală, favorizând funcția adecvată a adipocitelor și prevenind disfuncția severă.

Relevanța clinică și viitoare direcții de cercetare

• Această hartă a compoziției și expresiei la nivel de nucleu în țesutul adipos oferă indicii despre posibile ținte pentru a evalua sau a preveni tranziția de la OMS la OMN.
• Celulele mesoteliale, subtipurile de adipocite inflamatorii și progenitorii anti-adipogenici reprezintă noi potențiale biomarkeri și ar putea ghida terapii personalizate în obezitate.
• Limitări: studiul s-a bazat pe mostre „poolate” și demultiplexate prin SNP, nu s-au făcut corelații directe la nivel de individ pentru fiecare celulă. De asemenea, dinamica longitudinală a pacienților (OMS → OMN sau invers) rămâne de investigat.

Concluzii

Obezitatea nu este un fenomen uniform, iar identificarea subpopulațiilor celulare din țesutul adipos (în special cel visceral) poate explica variațiile în susceptibilitatea la complicații metabolice. Rezultatele subliniază:

• Visceralul joacă un rol crucial: unele subtipuri de adipocite, progenitori și mesotelii apar asociate cu profilul metabolic favorabil (OMS) vs. profilul disfuncțional (OMN).
• Există o diferență importantă între sexe, femeile cu OMN prezentând un anume subtip anti-adipogenic, corelat cu un infiltrat adaptativ (Tregs, dendritice). În schimb, bărbații cu OMN au mai multe macrofage și un grad mai pronunțat de inflamație macrofagică.
• În țesutul subcutanat, deși schimbările sunt mai puțin dramatice, se evidențiază clar o subpopulație de adipocite (NRCAM^+) legată de inflamație în OMN.

Această nouă „hartă” a rezoluției de tip single-nucleus oferă o bază pentru identificarea de noi biomarkeri care să distingă între obezitatea metabolic sănătoasă și cea cu risc crescut de boală, precum și posibile ținte terapeutice pentru menținerea unei expansiuni adipose funcționale.