Evaluarea biomarkerilor pentru diagnosticarea encefalopatiei hepatice minime la pacienții cu ciroză

Lipsa unor semne clinice evidente de encefalopatie la pacienții cu ciroză hepatică nu exclude prezența unei forme subclinice, numită encefalopatie hepatică minimă. Aceasta, deși fără manifestări clinice majore, afectează subtil funcția cognitivă, calitatea vieții și abilitatea de a desfășura activități cotidiene. În timp, pacienții cu encefalopatie hepatică minimă prezintă risc de progresie către encefalopatie hepatică manifestă, care se asociază cu un prognostic nefavorabil și cu mortalitate crescută. De aceea, identificarea timpurie a encefalopatiei hepatice minime și estimarea riscului de dezvoltare a encefalopatiei manifeste au o importanță majoră în managementul cirozei hepatice.
Un studiu prospectiv a inclus pacienți cu ciroză hepatică internați într-un centru medical unic din Wuhan, China. Criteriile de excludere au vizat persoanele cu encefalopatie hepatică manifestă (prezentă sau recentă), afecțiuni neurologice (de exemplu, accident vascular cerebral, demență), traumatisme craniene, consum semnificativ de alcool sau medicație psihoactivă în perioada apropiată.

Pentru diagnosticul encefalopatiei hepatice minime s-a folosit scorul psihometric PHES, considerat „standard de aur”. Persoanele cu PHES mai mic de −4 au fost diagnosticate cu encefalopatie hepatică minimă. Nivelurile plasmatice ale patru biomarkeri neurodegenerativi - NfL (neurofilament light chain), GFAP (glial fibrillary acidic protein), tau și UCHL1 (ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1) - au fost cuantificate prin tehnologia de detecție de înaltă sensibilitate (Single-Molecule Array). Parametrii clinici (amoniac, IL-6, scor MELD etc.) au fost, de asemenea, înregistrați. Pacienții au fost urmăriți pe o perioadă de 30 de zile, monitorizându-se apariția encefalopatiei hepatice manifeste (OHE).

Rezultate

Caracteristicile lotului

Au fost incluși 124 de pacienți cu ciroză hepatică, cu un scor MELD median de 16 și vârsta mediană de 54 de ani. Dintre aceștia, aproximativ 46% au avut encefalopatie hepatică minimă la momentul diagnosticului.

Nivelurile markerilor neurodegenerativi

• Pacienții cu encefalopatie hepatică minimă au prezentat niveluri semnificativ mai ridicate de NfL și GFAP comparativ cu cei fără encefalopatie (NfL median 34,2 pg/mL vs. 22,4 pg/mL; GFAP median 173 pg/mL vs. 97,6 pg/mL).
• Nivelurile plasmatice de tau au fost mai mici la cei cu encefalopatie hepatică minimă față de cei fără (8,4 pg/mL vs. 11,6 pg/mL).  
• UCHL1 nu a prezentat diferențe semnificative între grupuri.

Diagnosticul encefalopatiei hepatice minime

• Analiza de regresie multivariată a indicat că NfL (împreună cu valorile de amoniac și vârsta) este asociat independent cu prezența encefalopatiei hepatice minime.  
• Luate individual, NfL (aria de sub curba ROC ≈ 0,72) și GFAP (≈ 0,69) au demonstrat cea mai bună acuratețe pentru a discrimina între pacienții cu și fără encefalopatie hepatică minimă.  
• Combinația de NfL, GFAP, tau și UCHL1 a crescut ușor performanța de diagnostic (acuratețe ≈ 71%). Rezultate similare au fost obținute după excluderea celor cu antecedente de encefalopatie hepatică manifestă.

Predicția apariției encefalopatiei hepatice manifeste (OHE)

• În cele 30 de zile de monitorizare, 14,5% dintre pacienți au dezvoltat encefalopatie hepatică manifestă. Factorii de risc independenți au fost scorul MELD mai mare, nivelurile plasmatice crescute de IL-6 și, într-o măsură mai mică, GFAP.  
• Nivelurile de NfL, tau și UCHL1 nu s-au asociat semnificativ cu progresia către OHE pe termen scurt în analiza multivariată.

Corelații suplimentare

• NfL și UCHL1 s-au asociat invers cu nivelul albuminei, sugerând o legătură potențială între severitatea insuficienței hepatice și integritatea neuronală.  
• Tau a corelat cu durata spitalizării și cu scorul MELD, în timp ce GFAP a avut o ușoară asociere cu prezența varicelor esofagiene și gastrice.

Concluzii

Rezultatele studiului sugerează că determinarea combinată a biomarkerilor neurodegenerativi (NfL, GFAP, tau, UCHL1) poate identifica encefalopatia hepatică minimă cu un nivel de precizie moderat, în rândul pacienților cu ciroză hepatică, mai ales când se utilizează simultan parametrii clinici (de exemplu, amoniac). Dintre acești markeri, NfL și GFAP au cea mai mare valoare pentru diagnosticul encefalopatiei hepatice minime. Pentru riscul de transformare în encefalopatie hepatică manifestă, studiul a evidențiat rolul semnificativ al scorului MELD, al nivelului de IL-6 și, într-o mai mică măsură, al GFAP, subliniind complexitatea factorilor implicați în progresia encefalopatiei.

Dincolo de aceste concluzii, autorii notează că eșantionul unic-centrat și dimensiunea relativ mică a lotului impun validări ulterioare într-un cadru multicentric, cu populații eterogene și, ideal, prin urmărire mai îndelungată și metode imagistice care să excludă complet alte afecțiuni neurologice. Cu toate acestea, studiul deschide calea spre utilizarea biomarkerilor neurodegenerativi drept instrument suplimentar la metodele psihometrice standard, pentru a depista encefalopatia hepatică minimă și a identifica pacienții cu risc crescut de decompensare neurologică.